Aggiornamento sui GIST
dall’ASCO 2018
23/06/2018
Si è svolto a Chicago dal 1 al 5 giugno il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018, la più grande conferenza di ricerca sul cancro, che ha visto riuniti più di 32.000 professionisti di oncologia, provenienti da tutto il mondo, per discutere gli ultimi sviluppi nel trattamento della malattia.
Per gentile concessione del Life Raft Group, Associazione americana dei pazienti con GIST – USA, che ringraziamo, vi diamo un aggiornamento sugli studi più rilevanti per il GIST, redatto dal Dr. Yu Wang, Real World Evidence Data Scientist di LRG, che ha partecipato al meeting di Chicago insieme a Norman Scherzer , Executive Director di LRG .
STUDI CLINICI
· Lo studio di fase Ib SURE del Vall d’Hebron University Hospital Institute of Oncology è stato progettato per alternare rapidamente sunitinib (37,5 mg per 3 giorni) e regorafenib (120 mg / 160 mg per 4 giorni), con assunzione settimanale per 28 giorni, per i pazienti con GIST resistente a imatinib. Tra i 14 pazienti inclusi in questo studio sono stati osservati un caso di ipertensione e due casi di sindrome mani-piedi. Dei 13 pazienti valutabili con TAC, la malattia stabile (SD) è stata la migliore risposta osservata in 4 pazienti secondo criterio RECIST. Questo studio ha indicato che una rapida alternanza dei farmaci con attività complementare è una strategia di trattamento ben tollerata.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_220895.html
· Non esiste un trattamento efficace per il GIST con deficienza di SDH. La dott.ssa Jaydira Del Rivero del NIH ha riferito dello studio, in corso, studio di fase II, in cui è utilizzata la guadecitabina in tre gruppi di pazienti: GIST con deficienza SDH, PHEO/PGL con deficienza SDH e HLRCC associato con carcinoma a cellule renali. La guadecitabina è una piccola molecola che agisce come un inibitore della metiltransferasi del DNA. In questo studio, adulti e bambini hanno ricevuto guadecitabina per via sottocutanea alla dose di 45 mg / m2 /giorno per 5 giorni consecutivi in un ciclo di 28 giorni. Inizialmente verranno arruolati 7 pazienti valutabili in ciascun gruppo e se 1 o più hanno una risposta, l’arruolamento continuerà fino a quando non saranno arruolati 21 pazienti.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217479.html
· Il Dr. Suzanne George del Dana Farber Cancer Institute ha presentato le sue scoperte sui profili mutazionali dallo studio di fase I DCC-2618 (Deciphera).
DCC-2618 è un pan inibitore di KIT di tipo III che ha come bersaglio un dominio KIT differente rispetto a quello di imatinib, sunitinib o regorafinib. DCC-2618 ha dimostrato un controllo duraturo della malattia in pazienti GIST pesantemente pre-trattati nello studio di Fase 1 in corso (NCT02571036). La maggior parte dei pazienti in questo studio di Fase I ha mostrato un restringimento del tumore e una durevole sopravvivenza libera da progressione. 132 pazienti avevano un campione di ctDNA disponibile per il test mutazionale tramite sequenziamento di futura generazione. Mutazioni attivanti in KIT o PDGFRa sono state identificate nel 71% dei pazienti. Tra i pazienti GIST con mutazione KIT, sono state rilevate mutazioni nell’esone 13/14 in 16 pazienti (30%); mentre le mutazioni nell’esone 17/18 sono state rilevate in 33 pazienti (62%). Diversi pazienti avevano mutazioni in entrambi gli esoni 13/14 e 17/18. Il profilo di mutazione dei GIST suggerisce la necessità di un pan inibitore di KIT attraverso varie linee di terapia. Infatti, DCC-2618 è in fase di valutazione in uno studio randomizzato di fase III (INVICTUS) per pazienti della quarta linea e oltre di trattamento, con intenzione di valutarlo presto in un altro studio di fase III in GIST di seconda linea.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225131.html
· Regorafenib nella schedula di dosaggio standard (160 mg po al giorno per 3 settimane seguite da una di riposo) si è dimostrato efficace nello studio GRID nel GIST refrattario. Tuttavia, spesso è necessaria la riduzione della dose, ed è stata notata in alcuni pazienti la progressione del tumore durante il periodo di sospensione del trattamento. Il dott. Yoon-Koo Kang dell’Asan Medical Center di Seoul, Corea, ha riferito dello studio di fase II per valutare l’efficacia e la sicurezza di regorafenib nella dose più bassa. Un totale di 25 pazienti con GIST metastatico che hanno fallito con imatinib e sunitinib sono stati arruolati nello studio per ricevere Regorafenib per 12 settimane (100 mg /die) continuativamente senza riposo. La risposta migliore è stata una risposta parziale in 2 (8%), malattia stabile in 16 (64%) e progressione in 6 pazienti (24%). Il trattamento è stato ben tollerato. Con efficacia comparabile e profilo di sicurezza migliore rispetto allo schema standard con dosaggio intermittente, regorafenib in questo studio con un programma continuo a dose più bassa potrebbe essere un trattamento alternativo nei pazienti GIST dopo fallimento di imatinib e sunitinib. http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_222583.html
· Il Dr. Andrew Wagner del Dana Farber Cancer Institute ha presentato i risultati di uno studio di Fase I del farmaco sperimentale Plexxikon PLX9486, da solo e in combinazione con un altro agente Plexxikon, pexidartinib (PLX3397) o sunitinib, in pazienti con GIST avanzato o non resecabile e tumori solidi non-Gist con mutazioni KIT. Entrambe le combinazioni sono state progettate per affrontare un ampio spettro di mutazioni: mutazioni primarie negli esoni 9 o 11 di kit e mutazioni secondarie nell’esone 13/14 e nell’esone 17/18. Il farmaco era generalmente ben tollerato e mostrava prove di attività contro GIST resistenti.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215835.html
IMMUNOTERAPIA
· Non esiste un’immunoterapia approvata dalla FDA (Food and Drug Administration, Agenzia del Farmaco USA) per il GIST e ci sono pochi studi preclinici che indagano sul profilo immunologico del GIST. La dott.ssa Maria Pantaleo dell’Università di Bologna, Italia ha analizzato i profili di espressione genica in 18 tumori GIST freschi congelati per valutare la presenza di cellule immunitarie nel microambiente di questi tumori. Tutti i campioni GIST hanno mostrato una significativa presenza di cellule immunitarie, in particolare con macrofagi e cellule T. Rispetto ad altri tumori solidi, il profilo immunitario del GIST appare simile a quello del melanoma, che ha un’ottima risposta alle immunoterapie.
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.11534
· In un altro poster correlato, la dott.ssa Armelle Dufresne del Centro Léon-Bérard, Lione, Francia, ha presentato i risultati del quadro immunologico nel sarcoma, inclusi 60 tumori GIST. Questo studio ha rivelato che le cellule NK avevano un ruolo importante nella prognosi del GIST. Questa evidenza supporta un razionale per un futuro approccio immunoterapico in combinazione con inibitori TK nei GIST.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_226621.html
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· Inoltre, Jerry Call del Life Raft Group ha collaborato con il Dr. Michael C. Heinrich dell’Oregon Health & Science University su un abstract, “La sopravvivenza globale nel GIST in fase avanzata e la correlazione con l’accesso agli inibitori della tirosin-chinasi post-imatinib: Risultati per il registro del Life Raft Group. ”
In questo studio, l’impatto di sunitinib e regorafenib nel trattamento di seconda e terza linea sulla sopravvivenza globale è stato analizzato con i dati del registro del LRG. La conclusione è stata che la sopravvivenza globale per i pazienti con GIST avanzato inclusi nel registro del LRG è migliorata nel tempo. In questa analisi, sunitinib e regorafenib hanno migliorato significativamente la OS (sopravvivenza globale) rispetto ai pazienti di controllo presenti nel registro. I dati supportano anche l’ipotesi che l’uso di inibitori KIT / PDGFRA, inclusi farmaci non approvati, ha migliorato la OS per i pazienti con GIST resistenti a imatinib e sunitinib. Altri risultati saranno pubblicati a breve.
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_220363.html
Come per tutti gli studi ancora in corso, l’impatto finale che queste sperimentazioni avranno sui pazienti deve ancora essere determinato. Molti di questi potenzialmente possono avere risultati positivi e significativi, quindi si continuerà a guardare per aggiornamenti e a segnalarli appena si avranno nuove informazioni. Ciò è particolarmente vero per gli studi sull’immunoterapia, poiché negli ultimi anni è stato un tema molto caldo nella ricerca sul cancro e ora ha iniziato ad entrare con impegno negli studi sul GIST. Vale anche la pena ricordare che alcuni degli studi clinici sopra elencati sono ancora in corso: i pazienti che sono interessati a partecipare agli studi sono incoraggiati a consultare il database Clinical Trials (https://gisttrials.org/) dove possono vedere questi studi clinici e molti altri, verificare i requisiti di idoneità a parteciparvi e vedere un elenco di siti dove è attia ciascuna sperimentazione
Un commento aggiuntivo di Nancy Beerezin del GIST Support International –USA, condiviso con LRG, informa del BLU 285
· BLU-285 di Blueprint Medicines chiamata ora – avapritinib – è sulla buona strada per la registrazione, nella prima metà del 2019, per i pazienti GIST con la mutazione D842V PDGFRA difficile da trattare. L’arruolamento nello studio di fase I “NAVIGATOR” è completo in questo gruppo di pazienti, ma restano degli spazi per altri pazienti con GIST mutato in KIT o PDGRFA che hanno progredito con imatinib. Nel frattempo, lo studio randomizzato di Fase III “VOYAGER” di Blueprint sta per iniziare l’arruolamento. È progettato per testare la sicurezza e l’attività clinica di avapritinib vs regorafenib ed è aperto ai pazienti con GIST avanzato che hanno progredito con imatinib e con due altri inibitori della tirosina kinasi (TKI). Il profilo di sicurezza di questo farmaco è simile a quello di imatinib; i pazienti possono avere effetti collaterali gastrointestinali, edema periorbitale, ecc. La sindrome mani-piedi non è stata osservata. Tuttavia, fino al 30% dei pazienti dello studio ha manifestato sintomi cognitivi dose-dipendenti – per lo più di Grado 1 o 2 – che l’azienda sta seguendo da vicino. La Blueprint si sta inoltre preparando a lanciare una campagna educativa sia per i medici che per i pazienti, sottolineando l’importanza dei test mutazionali come preludio alla terapia mirata nei GIST
Altri lavori sui GIST sono consultabili al link http://abstracts.asco.org/214S/search.php?zoom_sort=0&zoom_query=GIST&zoom_per_page=10&zoom_and=0