Mutazione Genetica e Resistenza Farmacologica

Dal punto di vista molecolare il 75% dei GIST presenta mutazioni attivanti del proto-oncogene KIT (esoni 11, 8, 9, 13, 14 e 17), mentre il 5-10% dei casi presenta mutazioni attivanti di PDGFRA (esoni 18, 12, 14). Il restante 10% dei GIST non mostra mutazioni né a KIT né a PDGFRA e viene così definito GIST wild-type (WT). Questi ultimi possono essere sporadici o legati a forme ereditarie sindromiche. Negli ultimi anni, attraverso il susseguirsi di numerosi studi di biologia molecolare, è emerso come i GIST KIT/PDGFRA WT rappresentino un insieme di entità estremamente eterogenee sotto il profilo sia biologico che clinico.

In particolare, circa il 20-40% di tutti i GIST KIT/PDGFRA WT presentano un deficit del complesso della succinato deidrogenasi (SDH) e vengono quindi definiti SDH-deficient GIST. Si identificano per la perdita di espressione in immunoistochimica della subunità B (SDHB), dovuta nella maggior parte dei casi mutazioni somatiche o germinali dei geni che codificano per ciascuna subunità del complesso (A, B, C o D). Questo sottogruppo di GIST presenta caratteristiche cliniche, anatomo-patologiche e molecolari peculiari, quali l’insorgenza in giovane età, con predilezione per il sesso femminile, la localizzazione gastrica, la morfologia cellulare mista, la forte positività sia a KIT che a DOG1, la presenza di metastasi linfonodali e un comportamento biologico indolente anche se spesso esordiscono metastatici all’esordio.

Circa il 4-13% dei GIST KIT/PDGFRA WT, senza deficit di SDH, possono presentare la mutazione V600E a carico del gene BRAF, con localizzazione prevalentemente intestinale e con verosimile prognosi migliore. In un’altra piccola percentuale di GIST può essere presenta una mutazione a carico di NF1, peculiare di GIST localizzati a livello del piccolo intestino, spesso multifocali, con prevalenza per il sesso femminile.

Il restante 50% dei GIST KIT/PDGFRA WT è privo delle suddette alterazioni ma rappresenta a sua volta un gruppo altrettanto eterogeneo sotto il profilo molecolare, a seguito dell’identificazione di molteplici eventi molecolari differenti, il cui ruolo patogenetico è tutt’ora sconosciuto.

L’analisi molecolare di KIT e PDGFRA è di fondamentale importanza nella pratica clinica quotidiana, specialmente per l’ormai certa correlazione tra lo stato mutazionale e la risposta al trattamento. Più controversi invece sono il ruolo diagnostico dello stato mutazionale e il significato prognostico da attribuire alle singole mutazioni identificabili.

In virtù del suo ruolo predittivo certo di risposta al trattamento, l’assetto mutazionale deve essere effettuato di routine al momento della diagnosi, in quanto permette di identificare quei GIST portatori della mutazione D842V dell’esone 18 di PDGRFA, che conferisce resistenza primaria ad imatinib, oppure portatori della mutazione all’esone 9 di KIT, maggiormente sensibile al dosaggio raddoppiato di imatinib.