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I GIST all'ASCO 2015

    

Si è svolta a Chicago, dal 29 maggio al 2 giugno l’annuale Conferenza mondiale di Oncologia Medica di ASCO (American Society of Clinical Oncology) che ha visto riuniti 30.000 professionisti oncologi, provenienti da tutto il mondo, per discutere lo stato dell’arte delle modalità di trattamento, le nuove terapie e le controversie nel campo della oncologia. Come negli anni precedenti molti aggiornamenti hanno riguardato i GIST. La Dr.ssa Margherita Nannini ha scritto per A.I.G. un resoconto sulle novità più importanti relative ai GIST emerse alla Conferenza e di questo la ringraziamo cordialmente.


 

Dr. Margherita Nannini
SSD Oncologia Medica – Biasco, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico. Sant’Orsola – Malpighi, Università di Bologna
4 giugno 2015


Si è appena concluso a Chicago il Meeting Annuale di Oncologia Medica (ASCO) e anche quest’anno i GIST sono stati oggetto di numerose presentazioni, riguardanti le ultime novità relative a questa patologia che continua a suscitare grande interesse nel mondo scientifico.

Sono stati affrontati i principali temi che ruotano attorno ai GIST, raggruppabili per semplificazione in tre grandi tematiche: la terapia medica nella malattia avanzata resistente; la terapia adiuvante; la biologia molecolare.

Vi riportiamo di seguito le principali novità presentate e discusse quest’anno.

Terapia medica nella malattia avanzata resistente 

Sono stati presentati i risultati preliminari di studi di fase 1 e 2 riguardanti i nuovi farmaci che potrebbero rappresentare in futuro un’alternativa terapeutica per i pazienti con GIST resistente alle terapie standard.

 

Ponatinib, un inibitore tirosin-chinasico con maggiore affinità per KIT, è stato valutato in una corte di 45 pazienti e si è dimostrato maggiormente attivo nel sottogruppo dei pazienti affetti da GIST con mutazioni all’esone 11 di KIT, ottenendo un beneficio clinico, inteso come la somma delle risposte complete, risposte parziali e delle stabilità, del 37%, a fronte tuttavia di un significativo spettro di tossicità [Heinrich, et al. Abstr 10535).

Anche il pazopanib, un altro inibitore multi-tirosinchinasico con attività antiangiogenetica, è stato valutato in uno studio di confronto con la sola terapia di supporto su 81 pazienti con GIST resistente ad imatinib e a sunitinib. Nel sottogruppo trattato con pazopanib è stato ottenuto un guadagno del tempo libero alla progressione a 4 mesi del 45%.2 rispetto al 17.6% nel sottogruppo trattato con la sola terapia di supporto, registrando una percentuale di eventi avversi ≥ 3 nel 72.4% dei casi [Blay, et al. Abstr 10506].

Risultati promettenti anche se ancora preliminari sono stati riportati in uno studio di fase Ib/II di combinazione di imatinib con binimetinib, un inibitore di MEK. La combinazione ha mostrato un buon profilo di tossicità e di attività clinica, segnalando 5 risposte parziali e 9 stabilità dopo 8 settimane di trattamento, dati che dovranno essere confermati su una casistica di pazienti più ampia [Chi, et al. Abstr 10557].

Infine, in uno studio pre-clinico su un modello murino xenograft, anche il dovitinib, un altro inibitore multitirosinchinasico con attività anti-angiogenetica, si è dimostrato avere un effetto anti tumorale maggiormente pronunciato sul modello di GIST con mutazione dell’esone 9 di KIT [Kelemework Gebreyohannes, et al. Abstr 10532].

Terapia adiuvante

Sono stati riportati i risultati della seconda analisi relativi allo studio SSGXVIII/AIO, di confronto tra 3 anni vs 1 anno di imatinib adiuvante nei pazienti con GIST ad alto rischio di recidiva. Dopo un follow-up mediano di 7,5 anni, non solo è stato confermato il guadagno significativo in tempo libero da recidiva, ma è stato dimostrato anche un guadagno in sopravvivenza globale a 5 anni (93.4% vs 86.8%) [Joensuu, et al. Abstr 10505]. Sono stati presentati anche i risultati della prima analisi ad interim a 3 anni dello studio PERSIST-5, disegnato per valutare l’efficacia in termini di riduzione del tempo libero da recidiva di 5 anni di imatinib adiuvante nei pazienti con GIST a rischio significativo di recidiva. Dopo una mediana di durata di trattamento di 34.2 mesi, l’evento recidiva di malattia è stato registrato solo in 4 pazienti su 85 valutati (4%), tre dei quali solo a seguito della sospensione del trattamento, confermando al momento l’appropriatezza dei 3 anni di terapia adiuvante nei pazienti ad alto rischio di recidiva. Sarà necessario un follow-up più lungo per valutare l’effettivo impatto dei 5 anni di trattamento adiuvante sull’outcome [Raut, et al. Abstr 10537].

Biologia molecolare

Il tema di biologia molecolare che è stato oggetto della maggior parte dei lavori presentati è stato quello della “biopsia liquida”, intesa come valutazione dell’analisi molecolare condotta sul DNA tumorale circolante ottenuto da sangue periferico. L’analisi condotta su campioni seriali ottenuti dalla popolazione dello studio di fase 2 del Ponatinib precedentemente riportato, ha permesso di evidenziare nel 65% dei pazienti almeno una mutazione primaria o secondaria, e una correlazione tra i livelli di DNA tumorale circolante mutato e il volume tumorale, confermando la fattibilità e attendibilità della metodica e la sua potenziale utilità nel monitoraggio della risposta tumorale.

Infine dalla suddetta analisi è emerso come il ponatinib sia risultato maggiormente attivo nei pazienti portatori di mutazioni secondarie all’esone 17 e 18 di KIT [Heinrich, et al. Abstr 10517].

Uno studio di sequenziamento massivo, condotto sia sul DNA libero circolante e che sul DNA tumorale di 30 campioni di plasma ottenuti da 22 pazienti con GIST metastatico, ha permesso di identificare un elevato numero di mutazioni sia primarie che secondarie di KIT, e anche mutazioni a carico di altri geni quali p53, RAS e RAF, suggerendo di incorporare il sequenziamento del plasma nei trial clinici futuri per poter indagare il valore clinico di tale approccio [Bauer, et al. Abstr. 10518]. Infine, un altro studio di sequenziamento genico massivo è stato condotto parallelamente sia sul DNA libero circolante che su tessuto paraffinato ottenuto da una corte di 96 pazienti con GIST localizzato o metastatico.

L’analisi di sequenziamento su tessuto paraffinato ha permesso di evidenziare simultaneamente mutazioni primarie a carico di KIT, PDGFRA, BRAF, KRAS e NRAS, mentre l’analisi sul plasma ha permesso di evidenziare la presenza o l’assenza di mutazioni secondarie dei principali esoni di interesse di KIT, a sostegno del fatto che sia il tessuto paraffinato che il plasma potrebbero rappresentare un’importante risorsa per gli studi di biologia molecolare nei GIST, in alternativa al materiale fresco non sempre disponibile [Somasundaram, et al. Abstr 10519].

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