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I GIST ad ASCO 2012

Si è tenuta a Chicago dal 1 al 5 giugno 2012 la riunione annuale ASCO, importante convegno mondiale sul cancro, al quale ogni anno partecipano più di 30.000 persone tra medici, ricercatori, compagnie farmaceutiche e associazioni di pazienti.
SPAEN (Sarcoma Patients Euronet), di cui A.I.G. è federata, ha pubblicato sul suo sito (http://bit.ly/N46I1x) un report del Dr. Axel Le Cesne, (Istituto Gustave Roussy, Villejuif -Francia), sulle più importanti novità mediche presentate all’ASCO 2012 sui GIST, e noi siamo lieti di pubblicarne una sintesi in traduzione italiana, ritenendo che ciò possa essere a beneficio dei pazienti con GIST. Ringraziamo SPAEN ed il Dr. A. Le Cesne.




“I Sarcomi e i GIST sono stati presentati in cinque sessioni plenarie e in sessioni parallele, ricche in termini d’innovazione e di concetti terapeutici, e sono stati prodotti i risultati di studi clinici che possono avere un impatto nella pratica quotidiana sia per quanto riguarda i GIST che i Sarcomi.”

Tumori Stromali Gastrointestinali (GIST)

Dodici anni dopo che il primo paziente è stato trattato con imatinib (glivec), l’interesse per i GIST e l’idea di utilizzare terapie mirate per il trattamento di questa malattia è ancora straordinario.
Le presentazioni sui GIST all’ASCO 2012 possono essere così riassunte.

1. Trattamento adiuvante

Non c’è stato alcun aggiornamento sullo studio tedesco/scandinavo (SSG-AIO) presentato lo scorso anno durante la sessione plenaria (ASCO 2011, Joensuu et al, abstract n. 1). Questo studio ha confrontato un anno di imatinib contro tre anni in pazienti con GIST ad alto rischio (400 pazienti). La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono aumentate in modo significativo nel gruppo che ha assunto imatinib per tre anni. Questo studio ha modificato lo standard del trattamento clinico; i GIST con un rischio significativo (rischio alto e intermedio, secondo la classificazione AFIP 2006) ora devono avere un trattamento adiuvante con imatinib, 400mg/die, per una durata minima di tre anni. Un prolungamento nell’uso di imatinib (glivec) è stato ottenuto negli USA, e in seguito anche in Europa all’inizio del 2012.
Circa il 20% dei pazienti inclusi in questo studio aveva avuto la rottura del tumore prima o durante l’intervento chirurgico. Questi pazienti devono essere considerati come metastatici e ricevere imatinib fino a resistenza, intolleranza o rifiuto del paziente. Anche non considerando questi pazienti nell’analisi statistica, i risultati riportati rimangono simili (dati non pubblicati). Questi pazienti rappresentano solo l’8% dei pazienti che sono stati arruolati nello studio (EORTC 62024) che confrontava 2 anni di imatinib versus nessun trattamento
(Hohenberger et al, abstract 10096).

Nello studio SSG-AIO, le curve di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) mostrano che la ricaduta non occorre (o si verifica molto raramente) a condizione che i pazienti rimangano sotto terapia imatinib, ma rivelano una nuova recidiva dopo circa sei mesi di sospensione. Queste osservazioni suggeriscono che imatinib può solo ritardare la recidiva, ma non è in grado di impedirla.

Una migliore caratterizzazione fenotipica/genotipica di questi pazienti contribuirà certamente a definire meglio i sottogruppi di pazienti che dovrebbero beneficiare di un trattamento adiuvante per il futuro. Questo può essere per una durata superiore a 3 anni, pur sapendo che un paziente potrà avere una ricaduta indipendentemente dalla durata della terapia con imatinib. Dovrà essere fatta una meta-analisi di tutti gli studi sull'adiuvante (ACOSOG / SSG-AIO / EORTC) chiusi per il reclutamento, per identificare i pazienti che non trarranno beneficio da una terapia adiuvante, a causa della loro mutazione: la mutazione PDGFR 842V, per esempio, è una di queste. Poiché circa il 20% dei GIST gastrici presenta questo tipo di mutazione, che ha mostrato resistenza a imatinib, sia in vitro che in vivo, le nuove linee guida europee, che saranno pubblicate a breve da ESMO, raccomanderanno come obbligatoria l'analisi mutazionale. I pazienti che possono trarre i maggiori benefici dalla terapia adiuvante sono pazienti che presentano un'alterazione genetica nell'esone 11 di KIT (circa 2/3 dei pazienti). E 'ancora troppo presto per prendere una decisione definitiva sul GIST wild-type (WT) e su GIST che presentano una mutazione nell'esone 9 (punto di domanda: può essere modificata la dose di imatinib nei GIST KIT esone 9?).

Attualmente, secondo il reGISTro Americano che ha raccolto informazioni su 1226 pazienti trattati negli Stati Uniti - GIST localizzato (83%), metastasi sincrone (17%) – solo l'8% dei pazienti aveva ricevuto un'analisi mutazionale di routine (Trent e al, abstract 10088). Quindi, c'è ancora molto lavoro da fare!

Inoltre, la durata del beneficio derivante da imatinib adiuvante (12 mesi rispetto a oltre 24 mesi), nella pratica attuale negli Stati Uniti (248 oncologi) non si basa solamente sui soli parametri sopra riportati, ma si basa anche sul sesso (più breve durata nei maschi), sulla storia cardio-vascolare, su età (durata maggiore nei giovani), su tolleranza e problemi economici. Le raccomandazioni possono essere definite, suggerite, consigliate, ma non necessariamente seguite.

La comunità scientifica è ancora in attesa dei risultati dell'ultimo studio adiuvante (EORTC 62024) che non è ancora riportato (908 pazienti reclutati, circa la metà di loro con un rischio intermedio di recidiva). Nel frattempo, un comitato di chirurghi impegnati nello studio si è concentrato sulla qualità della raccolta dei dati riguardanti la resezione iniziale di questi GIST localizzati (Hohenberger et al., abstract 10096) ed ha scoperto che solo nel 77% dei casi c'era una corrispondenza tra la descrizione dell'intervento e le indicazioni riportate sul modulo di Raccolta Dati, in particolare 4 elementi raccolti su un totale di 19 erano critici. L'indicazione esatta di ogni evento chirurgico è ovviamente fondamentale per una migliore valutazione della rilevanza del trattamento adiuvante, così come si verifica per i parametri biologici/istologici.

2. Trattamento neo-adiuvante

Si tratta di una situazione abbastanza rara, poichè i GIST localizzati sono per lo più operati, mentre i GIST localizzati in fase avanzata (più spesso ad alto rischio) sovente non presentano metastasi visibili al momento della prima diagnosi. Queste situazioni tumorali devono essere discusse sistematicamente su base individuale da un team multidisciplinare di medici. Imatinib somministrato prima dell'intervento chirurgico è utile nel GIST del retto e dell'esofageo, dove la conservazione dello sfintere, per esempio, rappresenta una questione cruciale. In altre localizzazioni, se con l'uso di imatinib può essere realizzato un miglioramento e una facilitazione tecnica della procedura chirurgica, allora il trattamento neo-adiuvante è un'opzione (va però discusso caso per caso). Questo tipo di pazienti (41 pazienti) sono stati inclusi in uno studio tedesco di fase II (Apollon) (Hohenberger et al, abstract 10031): dimensione mediana alla diagnosi di 10,8 cm; 34 pazienti su 41 potevano sottoporsi ad intervento chirurgico dopo la durata media di 200 giorni di trattamento con imatinib (6 mesi circa); la chirurgia effettuata è stata R0 in 30/34 pazienti, e si sono avuti 3 anni di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) in 85% dei pazienti. Un follow-up più lungo è fondamentale per valutare meglio l'impatto sulla prognosi a lungo termine di questi pazienti che hanno ricevuto solo sei mesi di imatinib in uso neo-adiuvante e nessun trattamento post-operatorio.

Grandi lesioni gastriche primarie, che coinvolgono organi adiacenti, sono per definizione GIST ad alto rischio, qualunque sia la classificazione del tumore, in quanto questi pazienti spesso presentano metastasi al momento della diagnosi, anche se non necessariamente visibili allo studio radiologico convenzionale. Circa il 29% dei pazienti che presentano un GIST avanzato localizzato e che richiedono una resezione multiviscerale hanno metastasi che vengono scoperte durante la laparotomia (Ganai e al, abstract 10090). Queste osservazioni spiegano, almeno in parte, perché 3 anni di imatinib nel trattamento adiuvante non sono sufficienti per evitare la recidiva.

3. In recidiva o in fase avanzata

3.1 Studio clinico BFR14

Lo studio, nel quale sono stati arruolati 434 pazienti, chiuso a maggio 2009, offre ogni anno qualcosa di nuovo nella comprensione dell'uso di imatinb.

1) Quest'anno, uno dei due lavori presentati all'ASCO è incentrato sui pazienti che erano stati randomizzati nel braccio che aveva interrotto il trattamento con imatinib dopo 1, 3 e 5 anni, (Bertucci et al, abstract 10095). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) dei pazienti randomizzati nel gruppo che ha interrotto il trattamento è di 7, 9 e 18 mesi rispetto a 29, 60 mesi (il terzo dato non è stato raggiunto) per i pazienti randomizzati nel braccio di continuazione di imatinib dopo anni 1, 3 e 5 anni, rispettivamente. I dati aggiornati evidenziano un aumento del numero di eventi nel braccio di interruzione del farmaco a 5 anni: 10 le recidive tra i 14 pazienti, ma anche 2 recidive tra i 13 pazienti nel braccio di prosecuzione (l'anno scorso, nessuno). L'analisi dei 71 pazienti che hanno interrotto imatinib dimostra che tutti, tranne un paziente che aveva un tumore residuo al momento della randomizzazione, hanno avuto successivamente progressione e che i 6 pazienti che non erano ancora in progressione al momento dell'analisi o hanno avuto una malattia con poco residuo, al momento dell'inclusione (resezione del GIST primario e metastasi sincroniche), o hanno avuto beneficio da una resezione chirurgica prima della randomizzazione e sono quindi stati considerati in remissione completa prima dell'interruzione di imatinib. Se davvero vogliamo smettere di fare il trattamento con imatinib nella situazione metastatica, dobbiamo considerare il potenziale beneficio di trattamenti loco-regionali (chirurgia, radio-frequenza) nella gestione di questi pazienti. Questo potrebbe non essere appropriato nei primi anni dopo l'inizio del trattamento con imatinib, ma può essere utile per i pazienti che hanno, al contrario, un controllo a lungo termine del tumore sotto terapia Gleevec, e nei pazienti che presentano piccole lesioni residue con persistenti cellule tumorali residue. Una citoriduzione iniziale delle metastasi (riduzione chirurgica superiore al 75% del volume del tumore) non modifica l'esito di questi pazienti metastatici e imatinib deve rimanere per loro il trattamento standard di prima linea (An et al, abstract 10093).

2) Lo studio BFR14 è stato chiuso all'arruolamento per 3 anni, ed è stata eseguita un'analisi di tutto il gruppo dei pazienti (434 pazienti). Due conclusioni si possono trarre: la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è di circa 30 mesi (Perol e al, abstract 10097), il che significa 6 -10 mesi superiore a quella degli studi sperimentali iniziali, e la mediana della sopravvivenza globale (OS) è di 75,9 mesi, anche in questo caso un anno e mezzo superiore a quello rilevato nei precedenti studi (studio clinico B2222). Questi dati dovrebbero ora essere utilizzati come riferimento per la definizione di ipotesi statistiche per gli studi a venire. Una buona performance come quella del sesso femminile influenza in modo significativo la PFS e OS. L'unico lato negativo di questo studio è l'assenza di analisi mutazionale nell'analisi multivariata. Ciò avverrà a tempo debito.

3.2 Imatinib e farmacocinetica

Per la prima volta un lavoro si è focalizzato sulla farmacocinetica di imatinib somministrato a 800 mg/die dopo il fallimento con 400 mg (Yoo et al, abstract 10085). Sessantasei pazienti sono stati trattati con la dose più alta con risultati del 6% di risposta obiettiva, 48% di stabilizzazione della malattia, mediana di PFS di 4,2 mesi, sopravvivenza mediana di 38 mesi. Il livello plasmatico minimo di imatinib in questa serie è di 3552 ng / ml +/- 1540 (un tasso sorprendentemente alto). Non vi è alcuna correlazione tra questi tassi e la risposta/sopravvivenza. Tuttavia, i pazienti che sviluppano effetti collaterali di grado 3 e 4 sono quelli compresi nei percentili più alti.

I pazienti che mostrano un aumento del volume corpuscolare medio (MCV) (> 10%) dei globuli dopo 3 mesi di trattamento con imatinib hanno una più alta sopravvivenza libera da recidiva (RFS) (mediana: 34 mesi) rispetto a quelli il cui MCV non varia (mediana: 24 mesi) (Constantidinou et al, abstract 10086).
Interrogativi: c’è influenza di imatinib sulle cellule midollari eritroidi? rapporto con la concentrazione plasmatica di imatinib? influenza di una carenza di vitamina B12 nei pazienti con gastrectomia?
In ogni caso, questo marcatore è molto semplice da seguire.

4. GIST e mutazioni

L'analisi mutazionale nei GIST diventerà presto un requisito, nelle situazioni di ricorrenza come pure in trattamento adiuvante perché 1)il beneficio di imatinib nella sopravvivenza libera da progressione (PFS ) varia a seconda dello stato mutazionale (vedere la sezione adiuvante) 2) la frequenza delle mutazioni non sensibili è alto nei GIST localizzati e 3) la durata della somministrazione di imatinib si prolunga nel tempo. Nessuna grande novità quest'anno per quanto riguarda le mutazioni nei GIST, tranne che nel gruppo di pazienti che non presentano mutazioni PDGFR o KIT, noti come Wild Type (WT) e che rappresentano il 14% di tutti i GIST. Due lavori sono stati presentati su quest’argomento.

Questi GIST hanno una perdita dell’espressione di Succinato Deidrogenasi B (SDHB) nei test immunoistochimici nel 100% del GIST WT anche combinata - nel 40% dei casi - con una perdita di SDHA sistematicamente collegato a una mutazione del gene SDHA (questo non si verifica per SDHB trovato mutato in alcuni rari casi in cui si è osservata perdita di SDHB). I test immunoistochimici rendono la ricerca di mutazioni SDHA molto facile nelle situazioni cliniche più comuni (Wagner et al, abstract 1002).

Il gruppo italiano dei ricercatori di Bologna ha effettuato in una serie di 27 pazienti con GIST Wild Type (WT) il sequenziamento del gene SDHA (esoni 1-15) e del gene SDHB (esoni 1-8) (Nannini, abstract 10087). Una mutazione della sub-unità A del gene SDH è stata trovata nel 18% dei casi analizzati (con nuove mutazioni che non erano mai state descritte fino ad ora) e una mutazione della sub-unità B in 1 dei 18 casi analizzati. Che cosa dobbiamo aspettarci per quanto riguarda i trattamenti specifici nei GIST WT? Da anni si sa che i GIST WT sovra esprimono IGF1R : quando possiamo aspettarci di vedere studi di fase II che misurino anti-IGF1R in questa popolazione di pazienti eterogenei?

Due lavori hanno riguardato altri farmaci inibitori della tirosina chinasi come trattamento di prima linea in GIST in fase avanzata (GIST in fase avanzata localizzato e/o metastatico).

Dasatinib (Sprycel ®, BMS), inibitore anti-tirosina chinasi (KIT, PDGFR, SRC et BCR-ABL) è stato valutato in uno studio di fase II, coordinato dal SAKK (Svizzera), in 47 pazienti non trattati in precedenza (Montemurro et al, abstract 10.033) alla dose iniziale di 70 mg due volte al giorno in continuo. Se il tasso di risposta metabolica (RC/RP) è relativamente soddisfacente alla prima PET dopo un mese (72%), la PFS mediana di 11.1 mesi fa pensare che il confronto con imatinib in uno studio randomizzato di prima linea sarà difficile. Tuttavia, sarà interessante aggiornare i dati di sopravvivenza perché questi 11 mesi di PFS potrebbero essere aggiunti ad altri dati di PFS rilevati successivamente e indicare così una più lunga sopravvivenza rispetto ai pazienti che non ricevono questo farmaco. Poichè alcuni pazienti rispondono rapidamente, e per lungo tempo al dasatinib, sarebbe molto utile attendere i risultati delle analisi mutazionali e correlarli ai follow-up dei pazienti. Ricordiamo che una risposta era stata segnalata lo scorso anno nei pazienti che presentavano una mutazione D842V PDGFR in uno studio di fase II che aveva valutato lo stesso schema di trattamento terapeutico in GIST pre-trattati (ASCO 2011, Trent et al, abstract n.10006). Il principale effetto collaterale di dasatinib consiste nella presenza di versamento pleurico che può talvolta essere sintomatico e invalidante (11%) e può richiedere l'interruzione e/o una riduzione della dose. Domanda aperta: Quale relazione con coloro che rispondono?

Lo studio clinico di fase II di masitinib (AB1010, ABscience), già riportato nel 2009, condotto su 29 pazienti affetti da GIST avanzato, non trattati in precedenza, è stato aggiornato quest'anno (Le Cesne et al, abstract 10089). Masitinib è un inibitore di KIT più potente di imatinib in vitro ed è il primo anti-tirosina chinasi somministrato in base al peso del paziente (7,5 mg/kg), i risultati di questo studio di masitinib sembrano favorire questo farmaco rispetto ad imatinib anche se è non appropriato confrontare un piccolo studio di fase II con studi randomizzati di fase III. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è di 41 mesi e la sopravvivenza globale mediana è di 65 mesi. Nessuna o molto poche le tossicità a lungo termine. Uno studio clinico randomizzato che confronta masitinib e imatinib in prima linea è attualmente in corso (100/222 pazienti inclusi ad oggi). Bisogna vedere gli sviluppi successivi.

5. Inibitori della tirosina kinasi

Tra gli inibitori della tirosina chinasi, che possono essere efficaci al di là della prima linea terapeutica, il sunitinib è l'unico che ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio (nel 2006) per i GIST refrattari/ resistenti/ intolleranti a imatinib. Quali novità quest'anno in questo campo?

  • Una delle due presentazioni orali in questo settore è relativa allo studio di fase II randomizzato che confronta masitinib (12 mg/kg) con sunitinib 50 mg/m2 4 settimane consecutive e due di riposo) nei pazienti in progressione con imatinib(400 o 800 mg) (Adenis et al, abstract 10007). Teoricamente, questo studio piccolo di fase II, condotto su 44 pazienti non dovrebbe essere uno studio comparativo, ma il confronto è inevitabile. Se la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è simile in entrambi i bracci terapeutici (3,7 mesi per masitinib, 3.8 mesi per sunitinib), i pazienti che hanno ricevuto masitinib beneficiano di una più lunga sopravvivenza (mediana non ancora raggiunta) rispetto ai pazienti che erano stati randomizzati nel braccio con sunitinib (mediana 16 mesi). Ciò può essere spiegato dal fatto che la maggior parte dei pazienti che hanno avuto progressione, mentre erano in trattamento con masitinib, di fatto erano poi passati sul sunitinib (17/20 pazienti), e in tal modo, i pazienti che erano stati randomizzati nel braccio di masitinib hanno avuto un'ulteriore linea terapeutica. Nessun passaggio all'inverso invece è stato previsto dal protocollo. Masitinib è molto meglio tollerato di sunitinib con un tasso significativamente ridotto di effetti collaterali. Inizierà molto presto uno studio di conferma di fase III che avrà, come esito primario, la valutazione della sopravvivenza globale (OS). Si noti che la durata media della somministrazione di imatinib prima della randomizzazione in questo studio è di circa 30 mesi (32 nel braccio di masitinib e 28 in quello di sunitinib). Ciò sottolinea ancora una volta che il tempo mediano alla resistenza secondaria sotto imatinib è attualmente di 30 mesi nei più recenti studi sui GIST in fase avanzata, maggiore dei 18-24 mesi degli studi sperimentali iniziali.

  • L'altra notizia importante che giunge dall'ASCO di quest'anno è quella relativa al regorafenib (Bayer 73-4506), un nuovo inibitore multi-tirosina chinasi che inibisce KIT, PDGFR, FGFR, VEGFR1, 2, 3 e B-RAF. Esso certamente rafforzerà le opportunità terapeutiche nei prossimi mesi e anni. Lo studio di fase II (160 mg/d, 3 settimane si ed una no) presentato lo scorso anno condotto su 34 pazienti (ASCO 2011, George et al, abstract n ° 10007) ha riportato uno dei più alti dati di sopravvivenza libera da progressione mai ottenuti nei GIST resistenti a imatinib e sunitinib. Lo studio di fase III che ha confrontato regorafenib al placebo (studio Grid) era grandemente atteso quest'anno (Demetri et al, abstract 10008 LBA). Lo studio è stato chiuso in 6 mesi, 199 pazienti sono stati arruolati in tutto il mondo (la randomizzazione era di 2:1; 133 pazienti ricevevano regorafenib, 66 pazienti placebo), il 21% dei pazienti aveva anche ricevuto nilotinib in terapia di terza linea. Il beneficio clinico è stato del 52,6% (9% nel braccio placebo), ma solo il 4,5% di risposta parziale nel braccio regorafenib; la PFS mediana è di 4,8 mesi vs 0,9 mesi nel braccio placebo (p <0.0001). Dal momento che l'85% dei pazienti ha tratto beneficio dal passaggio al farmaco dopo la progressione, mentre erano trattati nel braccio del placebo e hanno guadagnato lo stesso beneficio con regorafenib, nessuna differenza attesa in termini di OS è stata segnalata. I tre principali effetti collaterali sono la sindrome mani-piedi ( il 19,7% di grado 3), pressione alta (il 22% di grado 3) e diarrea (5,5% di grado 3). Il vantaggio di regorafenib è evidente in ogni sotto-gruppo, compresi i GIST con mutazione KIT esone 9. Domanda: si andrà verso un trattamento di prima linea con regorafenib?

  • Panobinostat, è un inibitore della deacetilazione valutato in combinazione con imatinib (dose 400 mg) nei pazienti con GIST avanzato, trattati in precedenza con imatinib e sunitinib (Bauer et al, abstract 10032); è stato somministrato in dosi crescenti da 20 mg per tre volte alla settimana per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la tossicità dose limitante (DLT) (dose massima tollerata è di 30 mg) (trombocitopenia), la dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno benchè siano stati segnalati problemi digestivi importanti. Minor risposta metabolica è stata riportata in 12 pazienti, il tempo medio di somministrazione: 6 settimane. Non molto incoraggiante.

  • Più interessante, una possibile combinazione di imatinib con BEZ235 inibitore della chinasi PI3 (Van Looy et al, abstract 10030) che si traduce in regressione del tumore (effetto sinergico) in modelli murini xenotrapianti. I primi test negli esseri umani si avranno molto presto.

6. Per completare l’argomento GIST all’ASCO di quest’anno

E' stata riportata un'analisi degli esiti clinici su 110 pazienti che presentavano GIST duodenale localizzato (meno del 5% dei GIST) (Huynh et al, abstract n° 10078). Dolore addominale, anemia ed emorragie digestive sono le caratteristiche principali di questi GIST localizzati 1/3 a livello D2, e un altro 1/3 a livello D3/D4, con dimensione media alla diagnosi di 5 cm; 30/36 di questi GIST hanno una mutazione di KIT nell'esone 11 (solo 2/36 hanno mutazioni di KIT nell'esone 9). La sopravvivenza globale (OS) a sei anni è stata dell' 89% e con una sopravvivenza libera da recidiva (RFS) del 36,5%. Indice mitotico e dimensioni del tumore sono i due principali fattori prognostici per la recidiva (secondo la classificazione AFIP). I GIST duodenali non hanno una prognosi meno favorevole rispetto ad altri e le indicazioni sul fatto di ricevere imatinib come induzione e/o come terapia adiuvante sono gli stessi che per gli altri GIST.

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Per quanto riguarda lo studio di fase III multicentrico randomizzato di Regorafenib (BAY 73-4506), dalla Newsletter di A.I.G. n. 51 pubblicata sul nostro sito http://bit.ly/MLBQVa potrete accedere al video in cui il Dr. George Demetri discute su Regorafenib per i pazienti GIST.



Dr. George Demetri, direttore del Ludwig Center and Sarcoma Center al Dana-Farber Cancer Institute e Harward Medical School di Boston USA.