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I GIST all' ASCO 2014

Interessanti novità sui GIST al 50° Annual Meeting 2014 dell'ASCO (American Society of Clinical Oncology), che si è svolto a Chicago dal 30 maggio al 3 giugno e che ha visto riuniti migliaia di medici e scienziati di tutto il mondo per condividere lo stato di conoscenza sulle patologie oncologiche, i nuovi progressi della ricerca biomedica e discutere i risultati degli studi clinici in corso su farmaci sperimentali antitumorali.

Quattordici anni dopo che il primo paziente con GIST in fase avanzata è stato trattato con imatinib, l'interesse sui tumori stromali gastrointestinali è sempre alto, come testimoniato dalle numerose comunicazioni e presentazioni dei risultati di studi clinici sui GIST all’ASCO 2014.

Di seguito una breve rassegna di alcuni lavori sui GIST.

E' stato presentato l'aggiornamento dello studio SWOG S0033 (G. Demetri et al, abstract 10508) che confrontava due dosi di imatinib: 400mg vs 800mg. I pazienti con mutazione nell'esone 9 di KIT avevano esiti di tempo libero da malattia inferiori rispetto ai pazienti con mutazione nell'esone 11 di KIT o con nessuna mutazione, mentre non c'era alcuna significativa differenza tra pazienti con esone 11 e quelli con nessuna mutazione KIT o PDGFRA. E’ da sottolineare che la metà dei pazienti con lungo periodo libero da progressione ha assunto continuativamente solo imatinib, il restante 50% ha ricevuto alcune terapie aggiuntive, sistemiche o locoregionali (chirurgia o radiofrequenza). Sono ancora necessarie nuove opzioni di trattamento per le mutazioni nell'esone 9 di KIT e degli altri genotipi resistenti.

E' stata ribadita l'importanza di conoscere lo stato mutazionale nei GIST. Il Dr Le Cesne del Gustave Roussy Institute Villejuif (Francia), in un suo report sull'ASCO, redatto per SPAEN, ha detto che nella gestione di pazienti in ricaduta e in trattamento adiuvante non è possibile fare a meno di conoscere lo stato mutazionale poichè:

 

1)     Il beneficio di imatinib varia a seconda della mutazione primaria.

2)   La frequenza delle mutazioni insensibili è alta nei GIST localizzati (come per la mutazione D842V PDGFRA presente in circa il 20% dei GIST gastrici operati).

3)    La durata ottimale della somministrazione adiuvante di imatinib potrebbe essere prolungata nei GIST ad alto rischio.

4)    Il numero dei farmaci inibitori della tirosina chinasi (TKI) disponibili per il trattamento dei GIST in fase avanzata tende ad aumentare, ed ognuno ha un proprio target specifico.

5)     La caratterizzazione diventa sempre più complessa nei GIST Wild Type.

Per quanto riguarda i GIST Wild Type (WT), continuano gli studi dei ricercatori del gruppo di Bologna che hanno presentato nuovi risultati (M. Nannini et al, abstract 10513). I GIST WT KIT/PDGFRA comprendono diversi sottogruppi con caratteristiche molecolari distinte. I ricercatori hanno analizzato il profilo genomico dei GIST Wild Type per ciascuna delle mutazioni conosciute denominate GIST WT 'quadrupli' e lo hanno confrontato con il profilo genomico di altri sottotipi di GIST. La rappresentazione genomica integrata ha mostrato che i GIST WT quadrupli hanno un profilo d'espressione del tutto distinto dai GIST con mutazione SDH e da quelli che hanno mutazioni in KIT o PDGFRA, e perciò rappresentano un altro gruppo, unico nel suo genere, all'interno della famiglia dei tumori stromali gastrointestinali. Gli studi di genomica completano un quadro di conoscenze che, definendo meglio le caratteristiche del GIST Wild Type, permetteranno di cercare soluzioni terapeutiche nuove.

 

Presentati all'ASCO anche i risultati dello studio clinico SARC 022 di linsitinib nei GIST Wild Type pediatrico e dell'adulto (M. Von Mehren et al. abstract 10507).  Il farmaco è risultato ben tollerato. Il beneficio clinico è stato del 45% e il periodo libero da progressione, a 9 mesi, è stato del 52%. Il rapido arruolamento dei pazienti in questo studio, secondo quanto affermano gli autori stessi, dimostra che sono fattibili studi clinici anche in sottotipi selezionati di GIST. 

 

Sono stati fatti notevoli progressi nell'identificazione di nuovi target di trattamento nei sarcomi e nei GIST e, di conseguenza, nello sviluppo razionale di strategie terapeutiche mirate.

 

Sebbene le mutazioni di KIT siano essenziali nella patogenesi e crescita dei GIST, esse non sono sufficienti a causare la malattia clinica. Recentemente, Chi et al, hanno individuato un fattore di trascrizione, ETV1, che sembra favorire la crescita delle cellule. Questa intuizione ha portato all'avvio di una sperimentazione clinica al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, per valutare la combinazione di due farmaci - Imatinib + MEK162-,   nei pazienti con GIST avanzato.

 

La natura delle mutazioni secondarie è stata esplorata in modo più completo in 58 pazienti sottoposti a chirurgia o biopsia, nella malattia in progressione durante trattamento con imatinib e altri inibitori della tirosina chinasi (P. Hohenberger et al, abstract 10518). Da questo studio risulta che esiste una correlazione tra mutazioni primarie e secondarie nei GIST durante la terapia con TKI. La comparsa di mutazioni secondarie che causano la resistenza dipende dalla localizzazione del tumore primario e dal tipo di mutazione primaria di KIT. Le mutazioni secondarie in KIT/PDGFRA sono ritenute il più importante meccanismo della resistenza ai farmaci.  Gli autori hanno investigato se questo è un processo casuale o se questi effetti potrebbero essere correlati alle caratteristiche del tumore primario e alla terapia farmacologica primaria, concludendo che lo sviluppo delle mutazioni secondarie in GIST avanzati durante il trattamento con inibitori della tirosina chinasi, non è un effetto casuale. Può essere dimostrata la correlazione tra le mutazioni primarie versus le secondarie e la localizzazione iniziale del tumore. Inoltre, sembra possibile che l'uso di differenti inibitori della tirosina chinasi possa impattare sullo sviluppo cosi come sul tipo di mutazioni secondarie.

 

Negli ultimi anni, i progressi nella comprensione dell'equilibrio tra sorveglianza immunitaria e la sopravvivenza delle cellule del tumore hanno portato a studi clinici con nuovi trattamenti chiamati immunoterapie, con inibitori dei meccanismi di controllo immunitari in vari tipi di tumore.

 

I trattamenti di immunoterapia hanno raccolto grande attenzione all'ASCO 2014. Già nel meeting dello scorso anno molti medici avevano predetto una rivoluzione nei trattamenti immunoterapici in oncologia. I nuovi dati dimostrano l'efficacia di alcuni farmaci immunoterapici, in particolare, in pazienti affetti da melanoma diffuso, ma è anche provato che questi farmaci agiscono su un numero crescente di tipi di tumore. E' doveroso, comunque, essere cauti, poiché i risultati derivano principalmente da piccoli studi che mancano di gruppi di controllo per il confronto; alcuni farmaci sono ben tollerati, ci possono essere, però, effetti collaterali severi, quando sono usati due farmaci in combinazione, cosa che potrebbe essere necessaria per raggiungere la massima efficacia.  

 

Il nostro sistema immunitario è un potente guardiano della nostra salute che rileva e distrugge pericolosi “invasori” dell’organismo, come batteri, virus. Tutto ciò che sopprime il nostro sistema immunitario ci rende vulnerabili alle malattie. La ricerca sulle immunoterapia sta studiando come il tumore riesce a "ingannare" le nostre Cellule-T, (un tipo di cellule immunitarie) potenti agenti a difesa della nostra salute, che combattono eventuali "invasori". Uno dei più grossi misteri nella ricerca sul cancro è 'perchè' e 'come' esso riesca a sfuggire alle difese dell'organismo.   

 

Uno studio specifico sui sarcomi, che riguarda un inibitore del meccanismo di controllo immunitario è lo studio di fase I di dasatinib + ipilimumab nel trattamento dei pazienti con GIST avanzato che non può essere rimosso con la chirurgia, i cui risultati sono stati presentati all'ASCO (abstract 10521 Alexander Noor Shoushtari et al). I risultati dello studio hanno evidenziato stabilità di malattia nei pazienti così trattati, suggerendo un effetto immuno-mediato, per cui teoricamente questa combinazione di farmaci, può migliorare la risposta immunitaria contro i tumori.

 

Presentati anche i risultati di uno studio retrospettivo di sunitinib (Sutent ®, Pfizer) che ha esplorato il ruolo delle mutazioni di KIT e PDGFRA  nei confronti di Sunitinib nei pazienti intolleranti o resistenti a imatinib trattati in vari centri europei e statunitensi (Reichardt et al, abstract 10549).  Il tempo libero da progressione e il tempo libero da malattia nei pazienti che presentavano una iniziale mutazione nell’esone 9 di KIT sono significativamente più alti rispetto a quelli dei pazienti con mutazione nell'esone 11.   

 

Un nuovo studio di fase I-II sta attualmente reclutando pazienti pediatrici e giovani adulti (età 6-21) per ricercare la dose massima tollerata (MTD) di Sunitinib in questa popolazione che presenta GIST WT nell' 85% dei casi.   (Verschuur et al, abstract 10601).

 

La conferma dell'efficacia di Regorafenib (prodotto da Bayer) inibitore tirosinchinasico di KIT, PDGFRA, FGFR, si è avuta in uno studio su un gruppo di pazienti inglesi (ATU), dove il 39% delle risposte con i criteri Choi ha evidenziato prolungata stabilità di malattia per quanto riguarda i GIST con esone 9 mutato di KIT o PDGFR D842V (Maruzzo et al, abstract 10551).  

 

All’ASCO 2014 presentati anche i risultati dello studio clinico di fase II di Crenolanib nei pazienti GIST con mutazione PDFGRA D842V.(Jennifer Madeline Matro et al. Abstract 10546). Crenolanib (CP-868-596)   è un inibitore della tirosina chinasi che si lega più fortemente a PDGFRA con la possibilità di inibire la mutazione D842V; in studi in vitro ha dimostrato attività contro questa mutazione. Lo studio di fase II ha valutato l’efficacia antitumorale in pazienti con GIST avanzato con mutazione PDGFRA D842V. Solo un piccolo sottogruppo di GIST gastrici ha la mutazione PDGFRA D842V. In generale questi GIST tendono ad essere indolenti e sono spesso curati con la sola chirurgia, comunque, in casi infrequenti possono diffondersi. Gli studiosi hanno valutato la risposta metabolica con PET-TC, dopo un ciclo di terapia,  concludendo che i pazienti con mutazioni PDGFRA D842, alla valutazione con PET hanno dimostrato una attività SUV (n.valore di captazione del radiofarmaco) inferiore rispetto a quella attesa, e la risposta metabolica non è predittiva della risposta valutata con i criteri RECIST (n.Criteri radiologici di valutazione della risposta alla terapia che registra le variazioni dimensionali del tumore). Questi risultati suggeriscono che la PET/ TC può NON essere un metodo ottimale per prevedere, valutare e monitorare la risposta dei pazienti GIST con mutazioni PDGFRA D842.

 

Comunicati i risultati dello studio clinico di fase II di Iclusig/Ponatinib (prodotto da Ariad) in pazienti adulti con GIST diffuso o inoperabile. Dai dati iniziali risulta che ponatinib ha un’attività antitumorale in pazienti con GIST avanzato, specie con mutazione nell’esone 11 di KIT, dopo fallimento di almeno un trattamento precedente con inibitore della tirosina chinasi. Il primo obiettivo dello studio clinico era quello di valutare la percentuale di beneficio dopo 16 settimane nei pazienti con mutazione nell’esone 11 di KIT e la percentuale è stata del 50%. (Heinrich et al, abstract 10506). Si noti che in alcuni pazienti nei quali le cellule circolanti tumorali erano state messe in evidenza con la Beaming Technology, in seguito a terapia con ponatinib, le cellule tumorali che presentavano mutazione secondaria di KIT sono scomparse.

 

 Il Dr Heinrich, Professore di medicina all’OHSU di Portland, ha detto, in un comunicato stampa, che questi dati iniziali supportano i risultati preclinici, dai quali si evinceva che ponatinib ha attività contro le mutazioni che i pazienti con GIST possono sviluppare dopo trattamento con altre terapie mirate…  “Malattia stabile dopo 16 settimane è una pietra miliare importante per i pazienti refrattari” – ha detto Heinrich- che ritiene incoraggianti queste prime risposte cliniche a ponatinib”.



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