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Riunione a Zurigo 2008



Sintesi della 5° riunione annuale dei pazienti Gist in Svizzera

venerdì 18 aprile 2008 a Zurigo.





Erano presenti:

- rappresentanti del gruppo tedesco Das Lebenshaus, (la maggiore associazione di pazienti Gist in Europa), del gruppo svizzero di pazienti GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz e di AIG Associazione Italiana Gist;

- i rappresentanti di tre aziende farmaceutiche attive nel campo delle terapie per Gist: Bristol Meyers Squibb Suisse, Novartis Pharma Suisse, e Pfizer Suisse;

- esperti GIST: Dr. Michael Montemurro (Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie, CHUV Losanna), Dr. Peter Reichardt (Klinik fuer Innere Medizin III, Haematologie undPalliativmedizin – Sarkomzentrum, Berlino) e Dr. Gerold Antoch (Institut fuer Diagnostiche und Interventionalle Radiologie, Essen)

- numerosi pazienti GIST, loro familiari e amici.

Principali argomenti trattati nel corso della riunione

Il Dr. Michael Montemurro ha parlato di:

1) Studio clinico su Dasatinib come terapia di Prima Linea;

2) Analisi delle mutazioni

3) Glivec adiuvante; tabelle di rischio di recidiva

(1) Studio clinico di prima linea su Dasatinib in Europa.

Il Dr. Michael Montemurro è il coordinatore di uno studio clinico di Fase II, attualmente condotto in Svizzera, Germania, Francia e Finlandia, sul medicinale Sprycel (con principio attivo Dasatinib), impiegato in questo studio come farmaco di primo trattamento nella cura dei GIST.

Il protocollo della sperimentazione è denominato SAKK 56/07.

Srpycel è un farmaco prodotto dalla casa farmaceutica BRISTOL-MYERS SQUIBB già omologato per l'uso in pazienti con leucemia mieloide cronica o leucemia linfoblastica acuta, che hanno sviluppato una resistenza o intolleranza a Imatinib (Glivec). Appartiene a una classe di medicinali denominati inibitori delle protein chinasi e può, potenzialmente, essere utile contro i GIST. Altri studi clinici in corso attualmente stanno valutando l’impiego di Dasatinib come cura di Terza Linea nei GIST (per quei pazienti Gist divenuti resistenti o intolleranti a Imatinib e Sunitinib), ma lo studio del Dr. Montemurro è il primo sull’uso del farmaco in Prima Linea, per verificare l’opportunità e possibile maggiore beneficio in termini di efficacia e durata della risposta rispetto alla terapia standard (che prevede prima la terapia Glivec, fino a resistenza o intolleranza, seguita da Sutent).

Il Dr. Montemurro ha fornito alcune informazioni: questo studio, che viene proposto a tutti i pazienti con Gist metastatico, presenta la difficoltà per il paziente di dover scegliere tra un farmaco di prima linea (Glivec) già omologato e molto efficace, in favore di un nuovo farmaco (Sprycel) la cui efficacia, come primo trattamento, è solo alla fase di studio. Il protocollo prevede perciò uno stretto monitoraggio del paziente (già dopo un mese di cura è possibile capire, attraverso un esame PET, se questa cura è efficace nel paziente. In caso contrario, il paziente viene avviato alla terapia standard con Glivec).

Per quanto riguarda i risultati dello studio, è ancora presto e nessun risultato è ancora stato pubblicato. Dasatinib è sperimentale come terapia nella cura dei GIST, ma poiché già omologato per la leucemia, può essere impiegato per i GIST al di fuori della sperimentazione (cosiddetto uso Off Label).

(2) Analisi delle mutazioni

Viene sempre maggiormente raccomandata l’analisi delle mutazioni come possibile fattore utile nella scelta dalle terapie e trattamenti, soprattutto per quanto concerne le nuove diagnosi. L’85% di Gist rivela mutazioni nel recettore KIT e il 5% nel PDGFRA (v. schema), mentre il 10% non mostra alcuna mutazione (detto di tipo “Wild Type”).



(Fonte: GSI Gist Support International)







(3) Glivec adiuvante; classi di rischio

Sul tema Glivec adiuvante, il Dr. Montemurro ha riconfermato l’impostazione dello studio sperimentale in corso che prevede la terapia adiuvante solo nei casi di Gist a rischio di recidiva medio e alto, con riferimento alle tabelle di rischio in vigore:

Classi di Rischio nei Gist dell’adulto (Fletcher et al, 2002)

Misura della massa

(Dimensione massima)

Conta mitotica

Rischio molto basso

<2 cm

<5 / 50 HPF

Rischio basso

2-5 cm

< 5 / 50 HPF

Rischio intermedio

<5 cm

6-10 / 50 HPF

5-10 cm

< 5 / 50 HPF

Rischio alto

>5 cm

> 5 / 50 HPF

>10 cm

Qualsiasi

HPF = High-power fields (campi ad alto ingrandimento).

Ha aggiunto che successive osservazioni retrospettive da parte dell’Istituto americano Armed Forces Institute su un campione di pazienti, ha aiutato a meglio comprendere questo rischio anche in base alla localizzazione del GIST primitivo.

Questa seconda classifica di rischio è reperibile nella tabella allegata QUI.





Veduta di Zurigo, fonte: myswitzerland.com

Il Dr. Peter Reichardt ha parlato di

1) resistenza primaria e resistenza secondaria a Glivec

2) Studio europeo su Nilotinib come trattamento di Terza Linea

3) Terapie per Gist divenuti resistenti a Glivec e Sutent.

(1) Resistenza a Glivec e progressione della malattia

Poiché Glivec è efficace in circa il 90% dei Gist metastatici, quando un paziente non risponde a Glivec nei primi mesi di trattamento è bene riverificare la diagnosi ripetendo l’esame istologico, per accertarsi che il tumore trattato sia effettivamente un Gist con resistenza primaria al farmaco e non una patologia simile. I Gist con resistenza primaria a Glivec sono una minoranza (circa il 10%).

Se invece la malattia comincia a progredire dopo un periodo di efficacia di Glivec, si ha una resistenza secondaria, sviluppata perché le cellule malate, bersaglio della terapia, si sono modificate rendendo il farmaco inefficace. Prima però di parlare di progressione della malattia a causa di resistenza secondaria, il Dr. Reichardt ha insistito sulla necessità che i pazienti aderiscano al trattamento: è necessario che la dose sia assunta sempre e regolarmente. Una indagine in Usa aveva mostrato dati sorprendenti: il 25% dei pazienti in terapia Glivec non assumeva regolarmente la dose prescritta, con la conseguenza di registrare progressione nella malattia. Secondo il Dr. Reichardt, questo è un problema “americano” e ritiene che i pazienti in Europa abbiano un diverso comportamento (su questo tema, l'associazione dei pazienti Gist in Germania, Das Lebenshaus, avvierà un sondaggio nelle prossime settimane).

La progressione può essere

- progressione locale (una sola massa cresce, mente le altre restano controllate dal farmaco);

- progressione generale (tutte o piu’ masse crescono)

Possibili cause:

a) Problema di farmacocinetica: la concentrazione di Glivec nel sangue diminuisce, il paziente assimila quindi meno farmaco e la malattia progredisce. Bisogna misurare la concentrazione di farmaco nel plasma, definire una concentrazione minima efficace e aumentare la dose di conseguenza. (Un problema di farmacocinetica può causare una progressione generale, ma se c’è una progressione locale, non si tratta di un problema di concentrazione).

b) Un’altra causa di progressione (la piu’ diffusa) è l’insorgenza di una mutazione secondaria che crea resistenza successiva al farmaco. In questa eventualità, bisogna aumentare la dose di Glivec (da 400 mg a 600 mg e 800 mg) e passare successivamente alla terapia di Seconda Linea: Sutent.



(Uno studio di Fase I negli Usa sta valutando la terapia combinata Imatinib + Sunitinib: essendo questi i due farmaci maggiormente efficaci nei Gist, la ricerca verte sulla potenzialità di questa combinazione che ha certamente una criticità negli effetti collaterali e di cui ancora non sono disponibili dei risultati.)

In fase di progressione di malattia:

chirurgia e radiofrequenza possono essere prese in considerazione in caso di progressione locale e isolata Nel caso di progressione generalizzata, la chirurgia non è la migliore soluzione. In questo caso, è la terapia farmacologia ad avere il maggiore potenziale, fino a completo controllo della malattia per poi esaminare la fattibilità della chirurgia. Ogni caso va esaminato singolarmente da specialisti in Gist.

Zurigo, fonte: myswitzerland.com

(2) Studio europeo su Nilotinib in Terza Linea

Il Dr. Reichardt è coordinatore dello studio clinico di Fase 3 con il farmaco AMN107 (principio attivo Nilotinib) su pazienti con Gist metastatico resistenti e/o intolleranti a Glivec e Sutent, avviato nel mese di aprile 2007. Il nome commerciale è Tasigna ed è prodotto dalla casa farmaceutica NOVARTIS (come Glivec).

Nilotinib, che ha una struttura chimica molto simile a Glivec (per questo è chiamato SuperGlivec), è già omologato nel trattamento di pazienti con Leucemia Mieloide Cronica (CML) in fase avanzata, che non rispondono al trattamento con Imatinib. In studi preclinici, AMN107 si è dimostrato più potente dello stesso Imatinib ed efficace anche nei casi mutati che hanno sviluppato resistenza all’Imatinib.



Strutture chimiche a confronto





Il Dr. Reichardt ha annunciato che lo studio clinico Nilotinib AMN107 è stato chiuso la scorsa settimana con il reclutamento dei 280 pazienti Gist previsti dal protocollo. I risultati di questa sperimentazione si cominceranno ad avere alla fine del 2009 e il Dr. Reichardt si è detto molto ottimista sull’efficacia di Nilotinib, con la speranza di omologare il farmaco per il trattamento dei Gist in Terza linea. Uno studio per Nilotinib in terapia di Prima Linea sarà avviato presto in Germania, per rispondere al quesito se Nilotinib potrà rimpiazzare Glivec in futuro.

(3) Per i pazienti divenuti resistenti a Glivec e Sutent



Da un punto di vista medico, il Dr. Reichardt ha indicato le seguenti opzioni con valore terapeutico (da esaminare sempre caso per caso), ma che possono però comportare problematiche logistiche per l’acquisizione dei farmaci (uso fuori studio clinico, uso Off Label, non reperibilità in Europa):

- Nilotinib/Tasigna



- Dasatinib/Sprycel

- Sorafenib/Nexavar (già registrato per il carcinoma renale)

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