A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus

Immagine tratta dal sito ufficiale di Zurigo Turismo www.zuerich.com/it/welcome.cfm

PRESENTAZIONI MEDICHE

(1) Significato delle mutazioni geniche nella diagnosi e trattamento dei GIST

Prof. Dott. Stephan Dirnhofer

Istituto di Patologia, Università di Basilea, Svizzera

Negli ultimi 10 anni, la comprensione dei meccanismi molecolari dei GIST ha permesso di sviluppare nuove ed efficaci terapie. L’introduzione dell’inibitore delle tirosin chinasi, Glivec (Imatinib), ha migliorato notevolmente il decorso clinico dei pazienti, trasformando questa malattia in una condizione cronica curabile.

Dal 1998 i GIST possono essere correttamente diagnosticati; poiché sono resistenti alla chemioterapia e radioterapia convenzionali, il tasso di sopravvivenza era basso fino all’introduzione di Glivec, la prima terapia sistemica efficace, negli anni 2000-2002. Nonostante il notevole miglioramento raggiunto nella sopravvivenza e qualità di vita dei pazienti con GIST, può verificarsi resistenza primaria e secondaria all’Imatinib. Ulteriore ricerca ha permesso di sviluppare un farmaco di seconda linea, il Sutent (Sunitinib). Attualmente altri farmaci sono in sperimentazione.

Il GIST può svilupparsi in tutto il tratto gastrointestinale, in questo simile ad altri tipi di tumore che colpiscono in queste sedi, ma la diagnosi di GIST avviene solo attraverso esame istologico (con biopsia prima dell’intervento chirurgico, oppure attraverso l’esame dei tessuti prelevati durante l’intervento).

Sotto un profilo immunoistochimico, i GIST sono positivi ai seguenti marcatori:

per il 90-95% a CD117 (KIT)

per il 70% a CD34

per il 25% a SMA

meno del 10% a S100

meno del 5% a Desmina

La maggior parte dei sarcomi e altri tumori sono negativi a CD117.

Le mutazioni geniche nei GIST sono di diverso tipo (v. tabella sotto). Il significato delle mutazioni geniche di KIT e PDGFRA nei GIST ha valore nella

1. diagnosi,
2. prognosi,
3. risposta alla terapia,
4. resistenza ai farmaci.

Perché? Il genotipo aiuta a determinare la diagnosi nel 10-15% dei casi.

Può predire la risposta alla terapia con Imatinib.

Determina la dose della terapia.

Identifica la resistenza primaria.

E’ associato alla resistenza secondaria.

Aiuta a decidere il trattamento farmacologico.

Quando va fatto l’esame delle mutazioni?

a) Alla diagnosi, oppure

b) prima di iniziare una terapia con inibitori di tirosin chinasi

L’analisi delle mutazioni è diventata parte integrante dell’esame anatomo-patologico tradizionale.







Mutazioni KIT e PDGFRA nei GIST

• Il 90-95% dei Gist è positivo al gene KIT (mentre il 5-10% è KIT-negativo)
  
  di questi, l’80-85% ha mutazioni primarie del gene KIT;
  
  la presenza di queste mutazioni di KIT non è prognostica, di per sé.
• Una percentuale minore (5-10%) è positiva al gene PDGFRA;
  
  tra questi, il piu’ frequente ha mutazione dell’Esone 18;
  
  la particolare mutazione PDGFRA Esone 18 D842V è resistente a Imatinib per il 60-70%;
  
  il 35% delle mutazioni PDGFRA risponde a Imatinib;
  
  i recettori KIT e PDGRFA si escludono a vicenda.

(2) Misurare la concentrazione di Imatinib nel plasma

e ottimizzare il trattamento farmacologico: un nuovo strumento allo studio per i GIST.

Dott. Michael Montemurro e Dott. Nicolas Widmer

Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie CHUV, Losanna, Svizzera

Il farmaco Glivec (Imatinib) ha rivoluzionato il trattamento e la prognosi di due malattie tumorali: una del sangue (Leucemia Mieloide Cronica) e una di origine gastrointestinale (il GIST). Si tratta di una terapia che deve essere continuata a tempo indefinito e, sebbene ben tollerata, non è priva di effetti collaterali e tossicità. Inoltre, un problema rilevante è lo sviluppo di resistenza al farmaco.

La farmacocinetica è il termine col quale si indica ciò che avviene nell’organismo quando si assume un farmaco; questo processo di assorbimento e poi di espulsione della sostanza è diverso per ogni paziente.

Il Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie CHUV, Losanna è dotato di un laboratorio appositamente abilitato e da tempo effettua l’esame per misurare la concentrazione di Imatibin nel plasma di pazienti affetti da CML e, da qualche mese, GIST. Lo scopo dei nostri studi è stato di osservare la farmacocinetica di Imatinib nei pazienti e di determinare in quali diverse misure il farmaco può essere presente nel sangue. Inoltre, ci proponiamo di valutare in che modo la concentrazione di Imatinib nel plasma possa portare a migliorarne la somministrazione e il trattamento dei pazienti. Questa osservazione permette anche di sapere quale esposizione reale ha l’organismo al farmaco (concetto espresso dal termine inglese TDM, Therapeutic Drug Monitorino).

Nel nostro laboratorio, abbiamo potuto determinare la velocità con la quale il farmaco viene eliminato dal sangue. Abbiamo osservato che la concentrazione plasmatica di Imatibin varia da persona a persona, a parità di dose giornaliera assunta; la concentrazione può anche variare, nel tempo, nello stesso paziente. Anche nell’arco della stessa giornata si registrano variazioni nella concentrazione: la piu’ alta concentrazione si ha dopo 4-6 ore dall’assunzione del farmaco, mentre la piu’ bassa concentrazione si registra dopo 24 ore. Abbiamo anche appurato che esiste una relazione tra concentrazione plasmatica, effetto terapeutico e livello di tossicità.

Nei pazienti affetti da CML (Leucemia Mieloide Cronica) gli studi hanno mostrato sia una relazione tra efficacia e concentrazione, sia una relazione tra concentrazione e tossicità. Per questa patologia, la concentrazione ideale ai fini dell’efficacia e tollerabilità, è risultata pari a 1100 ng/ml. Per i pazienti affetti da CML, esistono quattro condizioni standard che dettano l’opportunità di controllare la concentrazione plasmatica:

1) quando c’è il sospetto che il paziente non stia prendendo regolarmente il farmaco:

2) quando c’è il sospetto che un’interazione tra farmaci stia compromettendo la concentrazione di Imatinib nel sangue, in pazienti che sono costretti a fare uso di piu’ farmaci;

3) quando il paziente non risponde alla terapia come ci si aspetta;

4) quando gli effetti collaterali sono piu’ severi di quanto ci si aspetterebbe per la dose assunta.

Invece, per i pazienti affetti da GIST l’esame sulla concentrazione di Imatinib nel plasma non è un controllo di routine come nella CML, poiché non sono ancora stati fatti studi a dimostrazione della sua utilità. CML e GIST sono due patologie diverse e non si può assumere la stessa relazione tra concentrazione ed efficacia. In prospettiva, servono ancora studi mirati ed evidenze a sostegno dell’opportunità di proporre questo controllo nei GIST. Nel 2008, i pazienti affetti da GIST riuniti a Baveno hanno siglato una dichiarazione molto forte, con la quale hanno chiesto alla comunità medica di sottoporre a controllo regolare i pazienti, ma a oggi non abbiamo ancora elementi certi su cui basare il dosaggio terapeutico in dipendenza dei risultati ottenuti (Il Dott. Widmer a questo punto ha mostrato la dichiarazione di Baveno, che si può vedere cliccando QUI)

I principali quesiti aperti nel campo dei GIST sono:

- Qual è la misura ottimale di concentrazione di Imatinib nel plasma per il GIST, sotto il profilo dell’efficacia e della tollerabilità?

- Con quale frequenza questo controllo andrebbe effettuato? Regolarmente oppure all’emergere di problemi clinici?

L’istituto CHUV di Losanna ha iniziato nei mesi scorsi a sottoporre i pazienti GIST a questo controllo e ad osservare i risultati, ma non abbiamo ancora chiarezza su come interpretare i dati ottenuti. Per esempio: se una concentrazione risulta bassa (sotto 1100 ng/ml, prendendo come base gli stessi valori utilizzati per la CML), ma il paziente ha malattia stabile, che fare? Alzare la dose in via precauzionale? Questo crea diversi problemi, anche sotto il profilo del rimborso assicurativo del farmaco, perché non c’è ancora un’indicazione medica in tal senso!

In prospettiva, c’è molto lavoro da fare nella comunità medica e questi temi costituiscono una ragione per continuare gli studi sull’utilità di monitorare il livello plasmatico di Imatinib nei pazienti con GIST. Poiché ogni paziente è diverso dall’altro, l’auspicio è che questi studi possano portare a stabilire la dose ottimale per ogni paziente in modo individuale, prima che si manifesti

a) progressione della malattia,

b) alta tossicità,

migliorando così l’efficacia e la tollerabilità del farmaco.

Dopo Imatinib, altri farmaci come Sutent e altri dovrebbero essere oggetto di studio per determinare la loro concentrazione ottimale.

(3) Proteina HSP90: un bersaglio per nuovi farmaci nei GIST

Dott. Sebastian Bauer

Clinica Universitaria di Essen, Germania

Sappiamo che la terapia piu’ efficace nei GIST metastatici e inoperabili è Imatinib. Tuttavia, abbiamo osservato negli ultimi 8 anni che certi pazienti diventano resistenti all’Imatinib e questo ci spinge a ricercare nuovi approcci terapeutici per superare questo ostacolo.

Il principale meccanismo che induce resistenza al farmaco è lo sviluppo di mutazioni secondarie perché queste riducono l’efficacia degli inibitori di tirosin chinasi (TKI), come appunto Imatinib. A oggi, piu’ di 10 diverse mutazioni secondarie sono state riscontrate in pazienti resistenti a Glivec e uno stesso paziente può avere piu’ mutazioni secondarie contemporaneamente.

Perciò è stato necessario identificare altri inibitori che potrebbero avere un ruolo nel bloccare l’attività tumorale in presenza di mutazioni secondarie. Uno di questi è una molecola nominata IPI-504, inibitore di una proteina chiamata HSP90 (Heat Shock Protein 90) per la quale era stato da poco iniziato uno studio clinico di fase III, condotto negli Usa dal Dott. George Demetri. I risultati iniziali delle fasi sperimentali precedenti erano stati giudicati incoraggianti e presto sarebbe iniziato uno studio multicentrico, anche in Europa, per studiare l’efficacia terapeutica in pazienti GIST resistenti a Imatinib e Sunitinib.

HSP90 controlla l’attivazione di molte importanti proteine che sono coinvolte nella crescita cellulare e da tempo i ricercatori erano impegnati nell’identificazione di inibitori di HSP90. IPI-504 sembrava rispondere a questo scopo: nei primi studi clinici, il 66% dei pazienti mostrava una riduzione dell’attività metabolica del tumore, misurato alla PET, e un terzo dei pazienti registrava una stabilità di malattia, con effetti collaterali generalmente ben tollerati. Per questo, uno studio clinico internazionale di fase III su larga scala era stato avviato, ma con grande delusione sia nella comunità medica, sia nella comunità dei pazienti GIST che avevano sperato in una nuova cura, lo studio è stato interrotto il 16 aprile 2009, a causa di grave e imprevista tossicità epatica.

E’ difficile immaginare quali meccanismi abbiano condotto a severi effetti collaterali, ma contiamo di avere maggiori notizie alla prossima riunione ASCO. Ci auguriamo che i dati raccolti in questo studio di fase III interrotto potranno condurre a meglio comprendere come sviluppare inibitori di HSP90 e strategie terapeutiche sicure per i pazienti. IPI-504 era la terapia piu’ avanzata negli studi clinici, ma altri inibitori di HSP90 sono allo studio, anche se in fasi piu’ precoci, da parte di diverse case farmaceutiche, come si evince dalla tabella che segue.