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Chirurgia del GIST residuo

CHIRURGIA DELLA MALATTIA RESIDUA



Un aggiornamento sul tema della chirurgia del GIST metastatico in risposta alla cura farmacologica con Glivec.

(Gennaio 2010)

Nel corso del 2007, il mensile medico Annals of Surgery aveva pubblicato un importante studio condotto da Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano sulla chirurgia della malattia residua dopo terapia molecolare mirata con Glivec nei pazienti affetti da GIST avanzato/metastatico.


Nel dare notizia della pubblicazione, avevamo intervistato i principali autori dello studio, il Dott. Paolo G. Casali, Responsabile SS Trattamento Medico Sarcomi dell'Adulto e il Dott. Alessandro Gronchi, UO Sarcoma e Melanoma, Dipartimento di Chirurgia, per rivolgere loro alcune domande e per meglio comprendere quali pazienti in terapia con Glivec erano potenzialmente candidati a quel tipo di chirurgia.

Ci riallacciamo oggi a quel documento, diffuso nel novembre 2007, che troverete qui di seguito e che vi riproponiamo. Si prevedeva in esso l'avvio di uno studio clinico in Europa, destinato a verificare il ruolo della chirurgia del GIST residuo, ed il coinvolgimento di 16 centri Italiani, 10 centri francesi, 5 centri tedeschi, 6 centri spagnoli, una decina di centri inglesi e centro-europei, nonché 6 centri australiani. Finalmente lo studio è stato attivato, e deve recutare 350 pazienti nel mondo. E' indentificato con la sigla EORTC 62063 ed è stato chiamato SurGist, dalla fusione del termine inglese Surgery (=chirurgia) con il nome della malattia, Gist.


Pubblichiamo una spiegazione aggiornata dello studio SURGIST, fornitaci dall'Istituto Nazionale dei Tumori, con l'elenco dei 16 centri italiani nei quali la sperimentazione è stata aperta, o è in procinto di aprire. Incoraggiamo tutti i pazienti che si riconoscono nei criteri di inclusione descritti ad approfondire questo importante argomento, parlandone con i loro oncologi o rivolgendosi direttamente ai centri indicati nell'elenco per un incontro di chiarimento e per un parere. E' molto importante verificare la propria idoneità per questo tipo specifico di chirurgia e poter decidere se candidarsi allo studio nel momento piu' adatto (cioè pazienti in tereapia con Glivec da almeno 6 mesi, ma non piu' di 12, con risposta positiva al farmaco).

L'Istituto Nazionale dei Tumori (capofila dello studio clinico) e la nostra associazione si rendono disponibili per ogni ulteriore informazione o chiarimento utile ai pazienti. Perciò invitiamo tutti i pazienti che lo desiderano a scrivere le loro domande inerenti questo argomento alla mail della nostra associazione info@gistonline.it: le inoltreremo ai medici che risponderanno attraverso il nostro sito. L'identità dei pazienti sarà tenuta riservata e pubblicheremo le risposte che hanno carattere di interesse generale.

Non esitate a contattarci per qualunque domanda! Saremo lieti di aiutare.

STUDIO SURGIST: cliccare QUI



ELENCO DEI CENTRI PARTECIPANTI ALLO STUDIO SURGIST: cliccare QUI

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(Articolo di novembre 2007)



Il mensile medico Annals of Surgery, nell’edizione di Marzo 2007, ha pubblicato uno studio condotto dall’Istituto Nazionale Tumori di Milano sulla chirurgia della malattia residua dopo terapia molecolare mirata con Imatinib Mesilato nei pazienti affetti da GIST avanzato/metastatico.

Il titolo originale dell’articolo è:

Surgery of Residual Disease Following Molecular-targeted Therapy With Imatinib Mesylate in Advanced/Metastatic GIST.

Alessandro Gronchi, MD,* Marco Fiore, MD,* Francesca Miselli, PhD,†Maria Stefania Lagonigro, PhD,† Paola Coco, MD,‡ Antonella Messina, MD,§ Silvana Pilotti, MD,† and Paolo Giovanni Casali, MD‡

Reparto di *Chirurgia, †Patologia, ‡Oncologia, e §Radioterapia, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano.

Reference: A. Gronchi, M. Fiore, F. Miselli, et al. Surgery of Residual Disease Following Molecular-targeted Therapy With Imatinib Mesylate in Advanced/Metastatic GIST. Annals of Surgery, Volume 245, Number 3, March 2007, pp. 341–346)

Il Dott. Marco Fiore, chirurgo, ci ha fornito una sintesi di questo importante lavoro:



Obiettivo: L’obiettivo del presente studio è stato di indagare il ruolo della chirurgia della malattia residua dopo un periodo di terapia con imatinib mesilato in pazienti affetti da GIST avanzato
.

Metodi: Da Gennaio 2001 a Giugno 2005, 159 pazienti con GIST avanzato/metastatico sono stati trattati con imatinib mesilato presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano. Fino a Giugno 2002, 38 pazienti sono stati selezionati per essere sottoposti a chirurgia dopo un periodo variabile di tempo in terapia con imatinib. Ventisette pazienti sono stati operati mentre la malattia era in risposta clinico-radiologica (pazienti in “risposta”), 8 pazienti sono stati operati alla progressione della malattia (pazienti in “progressione”), solo 3 pazienti invece sono stati operati per GIST primitivo localmente avanzato dopo terapia con imatinib somministrata a scopo citoriduttivo. Sono stati dunque analizzati i dati clinici, patologici e le caratteristiche molecolari di questa serie di pazienti, di cui brevemente riportiamo i risultati.

Risultati: La sopravvivenza libera da progressione di malattia (Progression-free survival, PFS) è stata del 96% ad un anno e del 69% a 2 anni dalla chirurgia, nei pazienti in risposta. Nel gruppo di pazienti in progressione, invece, il PFS ad un anno era già nullo (tutti i pazienti sono nuovamente ricaduti – mediamente – entro 3 mesi dalla chirurgia).

Per quanto riguarda invece la sopravvivenza da malattia (Disease-specific survival, DSS), essa era del 100% ad un anno dalla chirurgia nel gruppo di pazienti in risposta, mentre era solamente del 60% nel gruppo di pazienti operati in progressione.

Nei pazienti in risposta, la progressione di malattia si è verificata soprattutto in relazione alla sospensione postoperatoria di imatinib, indipendentemente dal grado di risposta patologica ottenuta in precedenza e dalle caratteristiche molecolari della mutazione di c-KIT o PDGFRA.

Nei pazienti operati in progressione, la resistenza secondaria ad imatinib della malattia operata era principalmente sostenuta da nuove mutazioni acquisite del gene c-KIT.

In conclusione, al momento, nei pazienti affetti da GIST avanzato/metastatico che rispondono alla terapia con imatinib, il ruolo della chirurgia della malattia residua non è ancora formalmente dimostrato. Questa opzione, tuttavia, può essere presa in considerazione in ambito sperimentale, oppure previa condivisione della decisione con il singolo paziente, in mancanza di dati di evidenza.

Nella nostra casistica, non sembra che tale indicazione chirurgica sortisca alcun maggiore vantaggio nei pazienti in progressione dopo terapia con imatinib, nonostante la scarsità di dati disponibili.

Per leggere lo studio originale completo cliccare

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1877023



La traduzione italiana è disponibile cliccando QUI



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Abbiamo rivolto alcune domande ai principali autori di questo studio, Dott. Paolo G. Casali, Responsabile SS Trattamento Medico Sarcomi dell'Adulto e Dott. Alessandro Gronchi, Chirurgo, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano.



D: Cosa significa “malattia residua?

R: I pazienti con malattia metastatica hanno una indicazione assoluta a sottoporsi alla terapia medica con Imatinib. Questa terapia solo raramente ottiene una scomparsa completa del tumore in tutte le sedi in cui si era manifestato. In genere si osserva una importante riduzione delle masse tumorali, che poi rimangono controllate dalla terapia medica. Il termine malattia residua si riferisce pertanto a questo residuo di tumore, che non è scomparso e che viene mantenuto sotto controllo mediante Imatinib

D: Che differenza c’è tra un Gist primario e un Gist metastatico, ai fini di un intervento chirurgico?

R: Il GIST primitivo (o primario) è un tumore localizzato potenzialmente guaribile con la chirurgia. Un GIST metastatico è un tumore disseminato che viene ben controllato dalla terapia medica ed in alcuni casi possibilmente eradicato. La chirurgia nel primo caso è la terapia più importante per ottenere la guarigione. Nel secondo caso invece è la terapia medica ad esercitare il ruolo primario. Il ruolo della chirurgia è tutto da definire.

D: Nello studio, avete evidenziato che i migliori risultati sono stati ottenuti dalla chirurgia su pazienti “in risposta” rispetto ai pazienti operati mentre la malattia era “in progressione” . Perché? Come cambia la malattia “in risposta” rispetto alla malattia “in progressione” in un’operazione?

R: Dal punto di vista dell’operazione non cambia molto tra malattia in risposta e malattia in progressione. Cambia invece la fase della malattia. Non è chiaro se la chirurgia effettuata quando il tumore è sotto controllo con la terapia medica migliori il risultato finale. Certamente però non è in grado di risolvere il problema della resistenza secondaria, che ha un presupposto molecolare, che va affrontato principalmente con farmaci diversi.

D: Qual è la definizione di “risposta” alla terapia farmacologica? La stabilità della malattia è una “risposta”?

R: La risposta alla terapia farmacologica può essere semplicemente definita come scomparsa, riduzione o stabilità della massa/e tumorale/i (ma con “trasformazione” del tessuto alla TAC) .

D: Nello studio leggiamo che su 159 pazienti trattati con Glivec, 38 pazienti sono stati selezionati per essere sottoposti a chirurgia (e, tra questi, 27 sono stati operati mentre la malattia era in risposta). Quindi, la maggior parte dei pazienti in trattamento con Glivec non era adatto per un intervento. Perchè? Dato che Imatinib è efficace nell’80% dei pazienti, dobbiamo ritenere che non sia sufficiente la risposta al farmaco per candidare un paziente all’operazione?

R: In effetti la chirurgia fu effettuata solo su una proporzione minore di pazienti. Questo perché il carico tumorale nei pazienti che per primi iniziarono Glivec era molto importante. Oggi la proporzione è certamente diversa, anche se non tutti i pazienti con GIST metastatico sono candidabili ad un intervento. Inoltre – essendo al momento ancora tutto da dimostrare che associare l’intervento alla risposta al Glivec migliori i risultati – si tende ad essere poco aggressivi nel dare indicazione all’intervento

D: Sono da considerare operabili anche pazienti che non hanno avuto benefici dalla terapia con Imatinib, ma che invece hanno ottenuto una “risposta” a Sutent oppure ad altri farmaci in sperimentazione?

R: I pazienti che hanno avuto benefici da altri farmaci possono essere considerati per la chirurgia, ma l’incertezza sulla sua efficacia è ancora maggiore.

D: La sede anatomica è importante per la buona riuscita della chirurgia? E’ vero che le metastasi al fegato sono piu’ “facili” da asportare?

R: La sede anatomica è importante. Non è vero che le metastasi al fegato sono più facili da asportare.

D: Nel caso di intervento su un paziente in terapia con Glivec, il farmaco deve essere sospeso? Per quanti giorni?

R: Il farmaco viene sospeso il giorno prima dell’intervento e ripreso non appena il pz. ricomincia a mangiare.

D: Il vostro lavoro è stato pubblicato nel mese di marzo 2007. Dopo questa data, sono stati operati altri pazienti in risposta a Glivec? I loro dati e la loro esperienza concorrerà all’analisi in studi futuri?

R: Abbiamo certamente operato altri pazienti. Ad oggi circa una quarantina in risposta alla terapia medica. Certamente contribuiranno a comprendere meglio il ruolo della chirurgia, ma una risposta definitiva a questa domanda potrà solo venire dallo studio randomizzato che partirà in Europa all’inizio del prossimo anno

D: Tutti i pazienti in corso di terapia farmacologia dovrebbero essere valutati per un’eventuale intervento chirurgico della malattia residua? Dopo quanto tempo dall’inizio della terapia?

R: Tutti i pazienti che dopo 6 mesi di terapia dalla diagnosi di GIST metastatico avranno documentata una risposta (definita come sopra) saranno preferibilmente candidati allo studio europeo, che ricordavamo prima. In sostanza ai pazienti verrà proposto di partecipare a questo studio in cui la decisione se essere operati o no verrà presa random (cioè da un computer programmato per lo studio in questione). Tutti verranno seguiti attentamente e l’intervento potrà sempre essere effettuato, indipendentemente dal random, qualora le cose non andassero come ci si augura. Il motivo alla base di questo studio è che la comunità medica è assolutamente incerta sul ruolo reale della chirurgia in questa fase della malattia.

D: Quando inizierà questa sperimentazione e come sarà articolata?

R: La sperimentazione partirà in Europa all’inizio dell’anno prossimo. Certamente quindi anche in Italia. In particolare sarà aperta su 16 centri Italiani. Saranno coinvolti 10 centri francesi, 5 centri tedeschi, 6 centri scandinavi, una decina di centri inglesi e centro-europei, nonché 6 centri australiani.

Si tratta – come spiegato sopra – di uno studio randomizzato, per il quale sarà molto importante la collaborazione medici e pazienti. Si potrebbe organizzare un incontro in cui presentare a tutti i membri dell’Associazione Italiana Gist lo studio in questione, rispondendo quindi a voce a tutti i quesiti possibili.

(22 novembre 2007)