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Gist in età pediatrica

I GIST in età pediatrica











I GIST sono tumori rari che insorgono prevalentemente nella popolazione adulta, ma una ristretta percentuale (forse l'1 o 2% dei casi di GIST) colpisce bambini e adolescenti. Questo sottogruppo presenta aspetti e problematiche diverse dai GIST nell'adulto e negli ultimi anni è stato oggetto di maggiori osservazioni. Il Dott. Andrea Ferrari, medico oncologo pediatra della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, ha scritto per noi un articolo che siamo lieti di pubblicare.



I GIST in età pediatrica

Andrea Ferrari, MD
S.C. Oncologia Pediatrica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano
incarico dirigenziale professionale di alta specializzazione per coordinamento Day hospital e Ambulatorio pediatrico
Coordinatore Gruppo di Lavoro Tumori Rari dell’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP).

È co-fondatore e co-coordinatore del gruppo TREP (Tumori Rari Propriamente Detti).
È coordinatore del Comitato AIEOP Adolescenti.
E’ membro del Board del European pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG). Chairman del protocollo EpSSG NRSTS 2005
(non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma).



I tumori gastrointestinali stromali (gastrointestinal stromal tumors - GIST) sono attualmente considerati la più frequente neoplasia mesenchimale con una potenziale incidenza intorno a 1-1.5 su 100.000 casi anno. Sono tumori che suscitano oggi estremo interesse nella comunità medica e scientifica perché dopo l’elucidazione dei loro peculiari meccanismi genetici (mutazioni dei recettori tirosino kinasici KIT e PDGFRA) sono diventati il modello di terapia target con inibitori delle tirosino kinasi come imatinib o sunitinib.

In età pediatrica i GIST sono estremamente rari. Data la loro recente identificazione (fino a 10 anni fa la maggior parte dei GIST erano classificati come leiomiosarcomi viscerali, leiomiomi o leiomioblastomi) e in assenza di un registro dedicato ai GIST pediatrici, non esiste un preciso dato epidemiologico (la stima del UK National Registry of Childhood Tumors è di un’incidenza annuale di 0.02 per milione di bambini < 14 anni. Una recente revisione della letteratura ha descritto 21 casi familiari (associazione con neurofibromatosis tipo I o triade di Carney, con paraganglioma, condrioma polmonare e leiomioma esofageo) e 113 casi sporadici < 21 anni.

Lo studio ha confermato le caratteristiche peculiari del GIST pediatrico: insorge per lo più nelle femmine (70%), a partenza gastrica (80%), è spesso multifocale, con storia clinica tipicamente lenta e prognosi forse migliore di quanto osservato nell’adulto. Quello che è più importante, però, è che il GIST pediatrico è molto spesso “wild-type” per i geni KIT e PDGFRA (mutazioni sono presenti in circa il 15% dei casi). GIST “wild-type” per KIT, comunque, possono avere attivazioni non-mutazionali di KIT con espressioni di KIT fosforilato simile ai casi mutati. Inoltre, sono descritte alte espressioni di IGF1R (insulin-like growth factor 1 receptor) senza amplificazioni genomiche di IGF1R. Molte caratteristiche biologiche dei GIST pediatrici, che sono condivise anche da casi di giovani adulti, sono probabilmente la causa della differente risposta ai trattamenti, per cui le cellule “wild-type” risultano maggiormente inibite da inibitori di seconda generazione come nilotinib o sunitinib che non da imatinib.






http://www.trepproject.org/pages.php

I bambini e gli adolescenti con GIST necessitano verosimilmente di approcci terapeutici dedicati. In Italia si occupa di GIST del bambino il Progetto TREP (Tumori Rari dell’Età Pediatrica) dell’AIEOP (Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica), che dal 2000 si occupa di sviluppare studi clinici e ricerca di base sui tumori rari dell’età pediatrica, con la creazione di un data-base nazionale centralizzato per la raccolta dei dati, la produzione di linee guida diagnostico-terapeutiche per ogni singolo tumore incluso nella lista dei tumori rari pediatrici, l’attivazione di network di cooperazione con specialisti dell’adulto, chirurghi, dermatologi, endocrinologi.



http://www.aieop.org/index.php

A livello europeo, lo “European Working Group on pediatric GIST”, recentemente nato sotto l’egida della SIOP (International Society of Pediatric Oncology), sta attivando collaborazioni cliniche e di ricerca con i gruppi a cui afferiscono i sarcomi e i tumori rari del bambino e, soprattutto, con i gruppi di oncologia medica dell’adulto che si occupano di GIST, per unificare le forze e sfruttare l’enorme insieme di conoscenze biologiche e cliniche sviluppate nel campo dei GIST dell’adulto nel decennio trascorso.

  • Benesch m, Wardelmann E, Ferrari A, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) in Children and Adolescents: A Comprehensive Review of The Current Literature. Ped Blood Cancer, 53:1171-1179, 2009

  • Janeway KA, Liegl B, Harlow B, et al. Pediatric KIT–wild-type and platelet-derived growth factor receptor alpha–wild-type gastrointestinal stromal tumors share KIT activation but not mechanisms of genetic progression with adult gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2007;67:9084-9088.

  • Janeway KA, Albritton KH, Van Den Abbeele AD, et al. Sunitinib treatment in pediatric patients with advanced GIST following failure of imatinib. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(7):767-71

  • Janeway KA, Zhu MJ, Barretina J, et al. Strong expression of IGF1R in pediatric gastrointestinal stromal tumors without IGF1R genomic amplification. Int J Cancer. 2010 Feb 16. [Epub ahead of print]

  • Ferrari A, Bisogno G, De Salvo GL, et al. The challenge of very rare tumours in childhood: the Italian TREP project. Eur J Cancer, 43(4):654-659, 2007.

  • Ferrari A. The challenge of very rare pediatric tumors: the Italian TREP project. Educational Book, 2009, American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: 620-624.



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    Abbiamo rivolto alcune domande al Dott. Ferrari, per approfondire questo importante argomento.


    ll GIST è una malattia ereditaria? Molti pazienti si preoccupano che i loro figli possano avere predisposizione a svilupparla.

    Innanzitutto ci tengo ad una precisazione preliminare fondamentale, visto il titolo della rubrica (“Cosa dicono gli esperti”). Sono un oncologo pediatra che si occupa di sarcomi e di neoplasie rare del bambino e che con altri colleghi europei sta cercando di dar vita ad un gruppo di lavoro che possa cooperare con i colleghi esperti del mondo dell’adulto per creare registri e studi retrospettivi e prospettici sul GIST del bambino, per poterlo così conoscere e quindi curare meglio. Non mi reputo “un esperto di GIST Pediatrici”, ma opero in un contesto multidisciplinare impegnato nello studio e cura dei Gist in età pediatrica.

    Premesso questo, la maggior parte dei GIST sono sporadici, cioè non ereditari, ma esistono alcune sindromi genetiche ereditarie che possono predisporre allo sviluppo dei GIST, come la neurofibromatosis tipo I o la triade di Carney, caratterizzata dalla presenza di paraganglioma, condroma polmonare e leiomioma dell’esofago.


    Con quali sintomi si manifesta il Gist in un bambino o adolescente? Ci sono segnali particolari che i genitori e i pediatri possono osservare?

    I sintomi sono gli stessi dell’adulto, e sono spesso aspecifici. Il riscontro di una massa addominale è una delle presentazioni più comuni, così come quadri di sanguinamento che possono manifestarsi con emorragia digestiva, emoperitoneo e addome acuto, perforazione gastro-intestinale. A volte, poi, la diagnosi di GIST può essere conseguenza di un esame endo-laparoscopico o laparotomico occasionale, cioè effettuato per altre ragioni.


    Cosa si deve fare se un medico pediatra ha un sospetto di Gist? Come può comportarsi il clinico quando un bambino o adolescente che sta seguendo riceve una diagnosi di Gist? Quali consigli vuole rivolgere ai genitori?

    Il momento fondamentale, in caso di sospetto o di diagnosi di GIST, è l’invio, cioè il pronto e adeguato riferimento ad una struttura di esperienza in grado di avviare le procedure diagnostiche e terapeutiche necessarie. Ritengo mandatorio che tumori difficili e rari come il GIST del bambino siano trattati in centri di altissima esperienza e specializzazione. Nello specifico, credo che sia necessario per un oncologo pediatra poter avere la collaborazione reale e costante di esperti oncologi dei GIT dell’adulto.


    Lei ci ha spiegato che il Gist in età pediatrica nella quasi totalità dei casi non manifesta mutazioni di KIT o PDGFRA, come invece è comune negli adulti, e perciò viene chiamato Gist Wild Tipe. Ci sono altre differenze?

    Il GIST del bambino ha altre peculiarità, sia biologiche (elevate espressione di IGF1R insulin-like growth factor 1 receptor senza amplificazioni genomiche di IGF1R), sia cliniche (sede gastrica, insorgenza multifocale, decorso indolente); ma sono necessari ulteriori studi per comprendere a fondo le caratteristiche biologiche della malattia.


    Gist “pediatrici” e Gist “Wild Type” sono la stessa cosa? Esiste una definzione condivisa nel mondo clinico per il Gist in età pediatrica?

    Non c’è una definizione condivisa per ciò che concerne il cut-off di età che delimita l’età pediatrica in genere e il GIST pediatrico in particolare. Oggi ci stiamo orientando verso la definizione di “pediatric-type” GIST, concetto che comprende tutti i casi con determinate caratteristiche, indipendentemente dall’età. Molti pazienti di 20-25 anni hanno infatti malattie sovrapponibili a quelle dei bambini e adolescenti, ed è giusto studiarli insieme e trattarli nello stesso modo.


    La buona notizia nel suo articolo è che il Gist in età pediatrica ha “storia clinica tipicamente lenta e prognosi forse migliore di quanto osservato nell’adulto”. Quindi le classificazioni di rischio di recidiva valide per l'adulto non si applicano ai Gist pediatrici? Esiste una classificazione di rischio per i bambini e adolescenti?

    Non c’è una classificazione di rischio per i GIST dei bambini e degli adolescenti. Non ci sono abbastanza casi e abbastanza studi. Non è chiaro se i fattori prognostici siano gli stessi. Oggi, in assenza di certezze, si tende a utilizzare i criteri in uso per i GIST degli adulti.


    E' un problema effettuare studi clinici per l'età pediatrica?

    Un enorme problema. Innanzitutto per la rarità della malattia che limita fortemente l’arruolamento dei casi per gli studi. Inoltre esistono difficoltà anche amministrative e etiche che limitano l’utilizzo di farmaci “sperimentali” nei bambini. Negli ultimi anni, però, si sono fatti importanti passi avanti per superare questi ultimi.


    Leggiamo che “le cellule wild-type risultano maggiormente inibite da inibitori di seconda generazione come nilotinib o sunitinib che non da imatinib”. Quali sono i farmaci che oggi impiegate maggiormente nei casi pediatrici? Ci sono nuove terapie allo studio che si mostrano promettenti per il Gist wild type?

    Nilotinib o sunitinib sono gli inibitori delle tyrosino-kinasi in studio oggi, ma vengono considerati farmaci promettenti anche gli inibitori di IGF1R, iper-espresso nei GIST pediatrici.


    I Gist in età pediatrica sono davvero così pochi oppure la rarità deriva dalle difficoltà a diagnosticalo correttamente?

    Sono davvero pochi, questo è indubbio. È probabile che siano anche sottoriportati e che quindi la reale incidenza sia sottostimata.

    (Settembre 2010)