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Glivec adiuvante


DALLA CONFERENZA ASCO DI CHICAGO, 3-7 GIUGNO 2011 

3 anni di terapia adiuvante Glivec nei pazienti con GIST ad alto rischio di recidiva migliora l'intervallo libero da malattia e offre maggiori aspettative rispetto alla terapia adiuvante di 1 anno.





La comunità internazionale dei pazienti affetti da GIST aspettava con interesse la conferma di quanto si andava dicendo nell'ambiente e cioè che ci sarebbero state importanti informazioni su Glivec adiuvante alla conferenza ASCO del 4-8 giugno 2011 a Chicago. Piu' di 30.000 medici, rappresentanti di pazienti e dell'industria farmaceutica partecipano ogni anno a questo importante appuntamento mondiale sull'oncologia medica.

I risultati dello studio clinico scandinavo/tedesco di fase III - (SSG) XVIII/AIO - su Glivec adiuvante sono stati resi noti. “Glivec adiuvante” è la terapia somministrata con scopo precauzionale, a pazienti liberi da malattia dopo l'intervento chirurgico, per ridurre o ritardare il rischio di ripresa di malattia nel tempo. Lo studio ha paragonato i risultati ottenuti dai pazienti con GIST ad alto rischio di recidiva trattati con 1 anno di terapia adiuvante contro i pazienti trattati per 3 anni, dopo chirurgia completa e perciò in soggetti privi di alcun segno di malattia visibile dopo l'operazione.

Scopo primario dello studio era valutare il periodo di tempo, dopo la terapia adiuvante, in cui i pazienti sarebbero rimasti liberi da alcuna ripresa di malattia. Dal 2004 al 2008, 400 pazienti sono stati inclusi nello studio e sono stati trattati con la dose di 400 mg di Glivec al giorno. Il follow-up mediano è stato di 54 mesi (quasi 4 anni e mezzo)

I risultati di questo studio, condotto dal Dr. Heikki Joensuu di Helsinki/Finlandia (lo stesso oncologo che per primo provò Glivec nel 2000 su una paziente con Gist metastatico), sono stati annunciati nel corso della “sessione plenaria” di ASCO, domenica 5 giugno.I risultati dimostrano che dopo cinque anni il 66% dei pazienti trattati con Glivec per 3 anni è rimasto libero di recidiva (endpoint primario) rispetto al 48% che aveva ricevuto Glivec per 1 solo anno, con chiaro vantaggio per la terapia adiuvante di 3 anni.

Inoltre, osservando anche il dato di “sopravvivenza globale” (per quanto questo sia davvero poco significativo in uno studio ancora così limitato nel tempo), emerge un vantaggio per il 92% dei pazienti trattati con Glivec adiuvante per 3 anni rispetto all'82% che aveva ricevuto Glivec adiuvante per 1 solo anno.

Il risultato di questa sperimentazione ha concluso un periodo incertezza nei pazienti con Gist e i loro oncologi. Il primo studio su Glivec adiuvante per la durata di 1 anno - ACOSOG Z9001, terminato nell'aprile 2007 negli USA – aveva sollevato una domanda, che ora ha una risposta: sarà sufficiente 1 anno di cura adiuvante? L'annuncio dato ora all'ASCO determinerà quindi il nuovo standard di 3 anni per la terapia Glivec adiuvante nei pazienti con GIST ad alto rischio di recidiva.

ASCO 2011 riconferma il successo terapeutico di Imatinib iniziato nel 2000, con l'avvento della prima terapia molecolare mirata su di un tumore solido. Restano aperti i quesiti che circondano l'uso adiuvante nei Gist a rischio “intermedio” di recidiva, che in questo sessione presentata all'ASCO non sono contetemplati (mentre era già noto in precedenza che i Gist a “basso rischio” di ripresa non sono candidati per la terapia adiuvante).

Raccomandiamo ai pazienti che hanno terminato da poco tempo la cura con Glivec adiuvante di 1 anno, di contattare i loro onclogici curanti per valutare l'opportunità di riprendere la terapia adiuvante, alla luce delle novità emerse all'ASCO









E' utile ripercorrere le tappe segnate dagli studi sulla trapia adiuvante nei GIST, culminate nell'approvazione da parte degli enti regolari (FDA in Usa e EMA in Europa) e sui molti quesiti che ancora restano aperti circa l'uso adiuvante (come, as esempio: quale dose per il GIST con mutazione di KIT Esone 9? Quali mutazioni sono responsive alla terapia adiuvante? Quale terapia adiuvante nei GIST con rischio "intermedio" di recidiva?).

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I PRECEDENTI



Il 19 marzo 2009, il Comitato per i Prodotti Medicinali dell'agenzia europea EMEA (CHMP) ha dato parere positivo sulla nuova indicazione per uso adiuvante del farmaco Glivec, facendo seguito ad analogo provvedimento dell'americana FDA nel dicembre 2008. L'uso adiuvante ha lo scopo di eliminare o ridure il rischio di ritorno della malattia, dopo un intervento chirurgico completo. Il Comitato ha approvato questo uso “in pazienti adulti con rischio significativo di recidiva dopo rimozione completa di GIST Kit-positivo. I pazienti con rischio basso o molto basso non sono candidati alla terapia adiuvante.”

Il comunicato del Comitato (CHMP) si può leggere al seguente link:

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Glivec_65949508en.pdf

Dagli anni 1998-2000 in avanti, l'introduzione di Glivec per uso terapeutico nei Gist metastatici ha rivoluzionato la storia naturale di questa malattia, dando speranza di vita a migliaia di pazienti nel mondo. Oggi, l'efficacia di Glivec anche per uso adiuvante rappresenta una nuova, grande speranza per moltissimi pazienti operati di GIST. L'intera comunità medica internazionale è attivamente impegnata nello studio e nella ricerca su questo tema, per dare risposta agli interrogativi aperti per questo nuovo e importantissimo campo di impiego del farmaco Glivec.

Infatti, nonostante gli studi clinici in corso o già conclusi sull'adiuvante, rimangono numerosi quesiti: quanto deve durate il trattamento adiuvante? Previene o semplicemente ritarda la recidiva? Migliorerà o no la sopravvivenza a lungo termine? Quali pazienti, in base alle caratteristiche della malattia, potranno avere vantaggio dall'adiuvante? Infine, Glivec adiuvante influenzerà la risposta al farmaco una volta che questo venga reintrodotto nella fase metastatica?

Questi interrogativi si sono posti alcuni studiosi, appartenenti a gruppi internazionali di ricerca che si occupano di sarcomi, tra i quali il Dott. Paolo G. Casali, Medico Oncologo Responsabile SS Trattamento Medico Sarcomi nell'Adulto e il Dott. Alessandro Gronchi, Chirurgo Unità Operativa Melanomi e Sarcomi, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milanoin un commento editoriale sulla rivista scientifica European Journal of Cancer, pubblicato online il 16 marzo 2009. E' importante che noi pazienti prendiamo coscienza del dibattito in corso tra esperti perchè oggi, in attesa che gli studi clinici in corso diano risposte nei prossimi anni, la scelta di intraprendere la terapia adiuvante deve essere condivisa tra paziente e oncologo. Vi invitiamo a leggere l'articolo sottoesposto, che abbiamo tradotto in italiano.







Il titolo dell’articolo è:

Adjuvant treatment of GIST with Imatinib: Solid ground or still quicksand?

(Trattamento adiuvante con Imatinib nei GIST: terreno solido o sabbie mobili?)

Un commento da parte del gruppo Sarcoma dei tessuti molli e delle ossa dell’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), dell’Italian Sarcoma Group, del Gruppo di Studi Clinici dei Sarcoma del NCRI (National Cancer Research Institute, Gran Bretagna), del Gruppo di Studio Giapponese sul GIST, del Gruppo Sarcoma Francese e del Gruppo Sarcoma Spagnolo (GEIS).

L'articolo originale può essere letto cliccando QUI.

La traduzione in italiano, preparata dalla nostra Associazione, può essere letta cliccando QUI.



Per meglio comprendere questo tema e approfondire alcuni aspetti, abbiamo intervistato il Dott. Paolo G. Casali, Responsabile S.S. Trattamento Medico Sarcomi dell'Adulto.





Domanda: L'agenzia europea EMEA ha approvato l'uso di Glivec adiuvante negli adulti con GIST Kit-positivo e con rischio “significativo” di recidiva. Sono quindi esclusi i pazienti in età pediatrica e i pazienti con Gist Kit-negativo? Come va interpretato il termine “rischio significativo”?

Risposta: Per quanto riguarda l’uso dei farmaci oncologici nell’età pediatrica, questo è un grosso problema in generale. Molti farmaci oncologici non hanno l’approvazione regolatoria per l’età pediatrica. Dunque diversi farmaci, che pure guariscono diversi tumori dell’età pediatrica, devono essere usati “off-label”, cioè appunto fuori dell’indicazione, in questa fascia di età. Il problema resta di non facile soluzione dal punto di vista regolatorio. Da una parte vi è un uso ampiamente consolidato di alcuni farmaci oncologici nei tumori pediatrici, dall’altra vi sono maggiori difficoltà a studiare la sicurezza di questi farmaci nelle varie età pediatriche, per giunta nell’ambito di malattie fortunatamente rare. Vi sono stati recenti provvedimenti volti ad incoraggiare gli studi in età pediatrica di farmaci potenzialmente attivi. Nella fattispecie, comunque, l’approvazione non può che ricalcare lo studio clinico su cui si appoggia, in cui un criterio di inclusione era un’età superiore a 18 anni. Clinicamente, ciò che occorre fare è comunque considerare lo stato mutazionale, che nei pazienti in età pediatrica è spesso “wild-type”. Questo costituisce, direi, il vero problema dell’indicazione adiuvante in età pediatrica. In presenza di un’indicazione clinica effettiva, resta la possibilità di chiedere un uso “compassionevole”.





Per quanto riguarda i pazienti con immunoistochimica negativa per KIT, noi sappiamo bene che in diversi casi l’oncogene kit è ugualmente mutato, o è mutato PDGFRA (e diverse mutazioni di quest’ultimo gene possono senz’altro rispondere a Glivec). Dunque, una selezione dei pazienti basata sull’immunoistochimica non sarebbe giustificata. Ancora, l’approvazione riflette lo studio clinico, un cui criterio di inclusione era la positività immunoistochimica per KIT. Clinicamente, occorrerebbe guardare allo stato mutazionale, cioè all’analisi molecolare e non all’immunoistochimica. Certamente, vi è un problema regolatorio da questo punto di vista.





Cosa renda “significativo” il rischio di recidivare è naturalmente opinabile. Il messaggio dell’approvazione regolatoria è chiaro in linea di principio: per giustificare la terapia, occorre che il rischio abbia una qualche consistenza. Dopodiché, personalmente credo molto nella condivisione della decisione clinica con il paziente. Questo può ben significare condividere con lui o lei anche il significato da attribuire ad un determinato livello di rischio.







D. Sulla base delle conoscenze attuali, è possibile individuare quali sono le categorie di pazienti ai quali l'uso adiuvante è consigliabile? E quali pazienti farebbero meglio ad astenersi dalla terapia adiuvante?

R. Il livello di rischio è la prima cosa a cui guardare, posto ciò che ho appena detto sulla soggettività del significato che persone diverse possono attribuire ad uno stesso livello di rischio. Se il rischio è basso, comunque, qualunque sua diminuzione sarà trascurabile e quindi non tale da giustificare un trattamento farmacologico impegnativo come una terapia prolungata con Glivec.

La seconda cosa a cui guardare, direi, è l’analisi mutazionale. Vi sono alcuni assetti mutazionali che non sono responsivi, o sono poco responsivi, a Glivec.

D. Che importanza, dunque, assume l'analisi delle mutazioni nella terapia adiuvante?

R. Va detto che non vi è un consenso unanime su questo. Tuttavia, direi che sia prassi diffusa non pensare ad un trattamento adiuvante in presenza di una mutazione francamente non responsiva in vitro e in vivo. Dunque, l’analisi mutazionale è importante, e, direi, lo sarà sempre di più in futuro. Naturalmente, le situazioni non propriamente di tipo “bianco o nero”, e ve ne sono, sono più difficili. Ancora, direi, una buona condivisione con il paziente è l’unico modo per risolvere, oggi, il problema. La buona notizia è che gli studi effettuati ci diranno, prima o poi, qualcosa in più sul vantaggio nei diversi assetti mutazionali.







D. Nel vostro commento editoriale, è spiegato che oggi sia i medici che i pazienti sono nella difficile situazione di non conoscere l'efficacia della terapia adiuvante nella sopravvivenza a lungo termine. La scelta oggi è condivisa tra medico e paziente? Come si sta regolando la comunità medica nella comunicazione coi pazienti?



R. Stiamo parlando di un’incertezza sul lungo termine. Non è facile per il medico comunicarla, non è facile per il paziente comprenderla non solo razionalmente, ma anche emotivamente (cioè esserne propriamente “consapevole”). E’ una sfida. Tuttavia, sono sempre più numerosi, perlomeno in oncologia, i casi in cui il paziente e il suo oncologo devono condividere un’incertezza. In un certo senso, è un “lusso”. Se non esistesse Glivec, non vi sarebbe alcuna incertezza. Meglio poter decidere, sia pure a qualche prezzo in termini di ansia decisionale, che non dover decidere perché non vi è nulla su cui decidere.





D. Tra i quesiti aperti sul tema, i ricercatori si domandano se Glivec adiuvante sarà in grado di prevenire il ritorno della malattia nel tempo o se potrà solo ritardare la sua ricomparsa. In entrambi i casi, questo sarà un vantaggio per il paziente. Quali motivi possono dettare cautela nell'uso dell'adiuvante? Quali vantaggi o svantaggi si possono individuare?

R. Personalmente, sono d’accordo, in linea di principio, sul fatto che anche solo “ritardare” la recidiva costituisca un vantaggio. E’ chiaro che su popolazione occorre guardare all’esito finale di una determinata terapia, ma capisco bene che il singolo paziente possa pensare di trarre un vantaggio anche da benefici temporanei. Più che altro, un trattamento adiuvante (precauzionale) viene fatto, per definizione, in assenza di malattia. Sempre per definizione, una parte dei pazienti guarirebbe ugualmente, anche senza la terapia. Per questo, è abbastanza ragionevole che l’ambito adiuvante richiede una qualità dell’evidenza, e una qualità dell’effetto, che devono sempre essere molto convincenti.



Comunque, nella prospettiva del singolo paziente, direi che il problema, in linea di principio, sia più che altro se vi sarà un prezzo successivo da pagare per il vantaggio a breve-medio termine. In particolare, in caso di recidiva, vi potrebbe essere il rischio di una più veloce acquisizione di resistenza. Chiaramente, è perlomeno molto improbabile che un solo anno di terapia adiuvante possa comportare un rischio concreto in questo senso, ma intervalli di tempo più lunghi nella fase adiuvante potrebbero teoricamente esporre a rischi maggiori. E’ un’incertezza, a fronte peraltro di un’incertezza opposta, cioè che almeno in alcuni casi la terapia precauzionale possa non solo ritardare la recidiva, ma ridurne propriamente la frequenza. Questa è l’incertezza sostanziale all’interno della quale si pone oggi la decisione. In positivo, va anche detto che gli studi effettuati risponderanno, prima o poi, a questo quesito, anche se è necessario un po’ di tempo. Ma anche questo è un lusso. Non sarebbe necessario così tanto tempo se Glivec, nella fase della malattia avanzata, non avesse inciso in maniera così netta sulla prognosi di quest’ultima.

(Dott. Paolo G. Casali, agosto 2009)

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Il dibattito e il confronto tra esperti in GIST sul tema di Glivec adiuvante è aperto. E’ interessante raccogliere le diverse opinioni e per questo vi proponiamo l’articolo che segue, tratto dal sito dei nostri consociati, GIST Support International.

http://www.gistsupport.org/ask-the-professional/adjuvant-imatinib-opinions.php

Il gruppo americano GIST Support International ha posto alcune domande sulla terapia adiuvante nei GIST a due esperti che hanno discusso questo argomento al New Horizons Meeting di giugno 2009 a Lisbona:

Dr. Jean-Yves Blay, Professore del Medical Oncology all’ Università Claude Bernard di Lyon, France, Capo del Medical Oncology Department al Centre Léon Bérard Cancer Center



e

Dr. Jon Trent Professore associato, Dipartimento del Sarcoma Medical Oncology al M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas.

Segue traduzione delle domande e risposte

  1. Qual è la percentuale di rischio di recidiva (secondo la tabella Miettinen and Lasota) in base al quale voi raccomandate la terapia adiuvante di Imatinib ad un paziente o questo dipende dal livello di accettazione del rischio da parte del paziente?

Dr. Blay: Penso che ciò dipenda principalmente dal livello di accettazione di rischio del paziente, ma raccomanderei il trattamento in caso di rischio >50% e non lo raccomanderei per quello inferiore al 20%

(per i paramentri di Miettinen e Lasota, vedasi la seconda tabella alla pagina seguente: http://www.gistonline.it/default.aspx?c=3&s=8&t=1&a=5 )

Dr. Trent: “La percentuale stimata di rischio” rappresenta solo uno degli elementi da considerare nel prendere una decisione clinica. Come indicato dal Dr. Blay il maggior peso sta nel livello di accettazione di rischio da parte del paziente. Inoltre vanno considerati l’età del paziente, la sua attuale qualità di vita, la mutazione del GIST, la presenza di altre malattie, la qualità e quantità dei tessuti usati per stabilire il numero di mitosi ed i risultati della chirurgia (se il tumore era multifocale, se c’è stata possibile rottura del tumore durante l’intervento o margini positivi).

  1. Per quanto tempo raccomandate ad un paziente di assumere la terapia adiuvante? La durata che raccomandate dipende dal livello di rischio?

Dr. Blay: Almeno per un anno, possibilmente tre ma dipende dallo studio clinico in corso SSG (n.r. è lo studio in cui 385 pazienti sono stati arruolati con lo scopo di valutare la sopravvivenza libera da recidiva con l’uso di imatinib adiuvante per 1 anno versus 3 anni).

Dr. Trent: Generalmente tratto i pazienti per almeno 2 anni. La pubblicazione di McAuliffe et al. (Annals of Surgical Oncology 2009) ha valutato l’Imatinib adiuvante a due anni. Questo studio ha mostrato che, dopo due anni di terapia adiuvante di Imatinib, l’87% dei pazienti erano liberi da recidiva rispetto all’83% dei pazienti che avevano fatto un anno di terapia adiuvante (Z9001), valutati dopo due anni. Inoltre questo studio ha provato che il 100% dei pazienti che avevano completato due anni di terapia adiuvante erano liberi da recidiva dopo due anni. Comunque gli studi in corso menzionati dal Dr. Blay possono aiutare a stabilire se c’è un vantaggio con Imatinib adiuvante per 3 anni o 5 anni. Se il paziente è ad alto rischio per microscopiche metastasi preesistenti o per rottura del tumore durante l’intervento, allora lo tratto per tutta la vita.

  1. Quale dose di Imatinib raccomandereste come terapia adiuvante ad un paziente con esone 9?

Il Dr. Blay: Lo discuto col paziente. Dovrebbe essere raccomandata la dose di 800 mg. Ma non abbiamo dati. Così 400 mg è la dose, a meno che lo studio Z9001 e l’EORTC 62024 mostrino che il rischio di ricaduta non è influenzato dal trattamento adiuvante.

Il Dr. Trent: C’è al momento una mancanza di dati sull’uso adiuvante di imatinib con alto dosaggio. I dati a sostegno dell’alto dosaggio di Imatinib in situazione metastatica sono sufficienti per considerare la più alta dose di Imatinib adiuvante che un paziente può tollerare fino ad 800 mg al giorno.

4. Ci sono mutazioni per le quali non raccomandereste la terapia adiuvante (come Wild Type o esone 18 D842V)?

Dr.Blay: NO

Dr. Trent: Concordo con Blay. I pazienti con GIST wild type possono trarre beneficio da Imatinib.

  1. Prendereste in considerazione un cambiamento della dose di Glivec usata per la terapia adiuvante se i livelli plasmatici mostrassero un basso livello di Glivec in circolazione, o un alto livello in un paziente con severi effetti collaterali?

Dr. Blay: No. (Questo è oggetto di studio)

Dr. Trent: Se un paziente ha severi effetti collaterali che non possono essere alleviati da interventi di supporto allora si dovrebbe considerare la riduzione della dose indipendentemente dai livelli plasmatici. Un livello plasmatico molto alto può rassicurare un paziente che ridurre la dose da 400 mg/die a 300mg/die è la pratica standard. L’aumento della dose di Imatinib basato sui bassi livelli plasmatici è oggetto di uno studio programmato.

  1. Quali sono le importanti domande sull’Imatinib adiuvante che non hanno ancora risposta, alle quali potrebbero rispondere gli studi clinici in corso?

Dr. Blay: Sapere se esso migliora la sopravvivenza globale.

Dr. Trent: Concordo con il Dr. Blay. Comunque temo che gli studi clinici in corso non possano dare una risposta certa quanto al fatto che l’Imatinib adiuvante migliori la sopravvivenza. Continueremo ad usare l’imatinib adiuvante basandoci sul dato surrogato della sopravvivenza libera da progressione. Gli studi in corso possono far luce sulla durata della terapia con Imatinib; possono meglio definire la stima di rischio, poichè il dato emerge dal tipo di mutazione (incluso Wild Type), dalla conta mitotica e dalla localizzazione del tumore primario.

(intervista rilaciata a GSI nel mese di agosto 2009)

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